Alzheimer en 2023 : la recherche est en effervescence

Paris, France – Le 21 septembre est la journée mondiale de lutte contre la maladie d’Alzheimer. Cette année, elle est porteuse d’espoir, avec l’arrivée des immunothérapies ciblant l’un des mécanismes de destruction des neurones à l’origine même de la pathologie neurodégénérative.

L’occasion d’obtenir une vision à 360° des pistes de recherche prometteuses avec le chercheur Luc Buée, directeur de recherche au CNRS et directeur du Centre Inserm « Lille Neuroscience et Cognition » au CHU de Lille.

Medscape édition française : 2,1 millions de personnes en France, et de plus en plus jeunes, pourraient développer la maladie d’Alzheimer d’ici à 2040. Elle serait à l’origine de 60 à 70 % des cas de démence ^[1] . En 2023, la recherche est en effervescence. Estimez-vous, comme beaucoup, que les immunothérapies - aducanumab, lecanemab et le donanemab - constituent les plus grandes avancées de ces 20 dernières années ?

Luc Buée : Avec l’arrivée de ces immunothérapies, on peut saluer en effet un tournant concret dans la recherche dans la maladie d’Alzheimer, mais je préfère parler plus exactement de continuité après des décennies de recherches, pas si infructueuses que cela puisque ces anticorps anti-amyloïdes sont la concrétisation d’une idée ayant germé dans le cerveau du Dr Dale Schenk et publiée en 1999. Il a formulé la stratégie d’utiliser le peptide amyloïde agrégé comme un antigène, une toxine qui doit être éliminée de l’organisme, par vaccination ou immunothérapie passive. Ce que nous vivons aujourd’hui est la concrétisation d’une hypothèse thérapeutique suggérée il y a plus de 20 ans, confortée par les analyses complètes du génome indiquant que l’amyloïde joue un rôle central dans la pathologie.

Ces anticorps de synthèse ciblent les protéines bêta-amyloïdes, se fixant aux formes fibrillaires, oligomériques ou solubles de la protéine bêta-amyloïde. Deux de ces anticorps - l’aducanumab et le lecanemab - ont été autorisés aux Etats-Unis (en 2021 et juillet 2023), et le dossier du lecanemab pour un accès en Europe est à l’étude. De plus, en juillet 2023, des chercheurs ont révélé les résultats positifs d’une troisième molécule - le donanemab qui obtient un ralentissement du déclin cognitif et fonctionnel chez les patients. Le donanemab, qui devrait avoir l’aval de la FDA d’ici la fin de l’année, semble le plus prometteur.

 

C’est la première fois que des médicaments agissent contre ce mécanisme précis de la maladie. Leur effet biologique sur les plaques amyloïdes est indiscutable. Par exemple, près de 80 % des patients sous donanemab n’avaient plus de plaques amyloïdes au bout de 18 mois de traitement.

Et cela fonctionne : dans l’essai Clarity AD, les participants sous lecanemab ont connu un ralentissement de 27 % du taux de déclin cognitif sur 18 mois. Il a été démontré que le donanemab ralentissait le déclin de la mémoire et de la cognition d’environ 35 % sur la même période dans l’essai TRAILBLAZER-ALZ 2 ^[2].

La disparition de la charge amyloïde, l’amélioration de la cognition, et même pour l’un d’entre eux une baisse de la pathologie Tau (chute du taux de protéines Tau dans le liquide cérébro-spinal), ont été observées. Ces médicaments présenteront un intérêt dans les stades précoces de la maladie, sachant que dès que le déficit cognitif apparaît, la pathologie est déjà bien avancée, avec les lésions liées à la protéine Tau et la dégénérescence neurofibrillaire déjà installées, et des mécanismes inflammatoires déjà en place. C’est pourquoi, lorsque le traitement est instauré relativement tôt, on peut percevoir un effet positif sur la régression des dépôts amyloïdes. En aparté, cela n’est pas nouveau. Depuis 20 ans, on observe dans de nombreux essais cliniques la diminution du taux de protéines bêta-amyloïdes, mais sans régression voire avec une stagnation des facultés cognitives, ou même une augmentation de la neurodégénérescence. Ce n’est pas le cas avec les derniers anticorps, probablement parce que l’on s’y prend beaucoup plus tôt et surtout parce que la FDA a revu en 2018 ses recommandations pour l’évaluation des essais cliniques dans la maladie d’Alzheimer. Jusque-là, l’amélioration du patient était évaluée par des échelles cognitive et non-cognitive type ADAS-Cog. Maintenant, la FDA reconnaît que cette amélioration de la cognition peut être également étayée par des biomarqueurs reflétant les changements pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer. Les dosages des peptides amyloïdes et des protéines Tau dans le liquide cérébrospinal (LCS) en sont un exemple.

Ces progrès n’auraient pas été possibles sans l’amélioration du diagnostic de la pathologie ?

C’est une évidence. Outre les dosages dans le LCS, l’imagerie cérébrale permet de détecter la charge amyloïde grâce à des ligands TEP spécifiques. Cela permet d’inclure des patients dans les essais cliniques de manière certaine aux prémices de la maladie. Ainsi, les progrès récents sur les biomarqueurs permettent non seulement une inclusion avec un diagnostic plus précoce, mais aussi un suivi de l’efficacité du traitement.

Il y a 20 ans, il est possible que les premiers anticorps utilisés en immunothérapie étaient efficaces, mais la sélection de patients s’opérait à des stades avancés afin d’être sûr de leur diagnostic. Ainsi, lors des premiers essais cliniques avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, par exemple, plus de 30 % des patients inclus ne souffraient finalement pas de la maladie d’Alzheimer.

Enfin, le suivi de l’effet thérapeutique par les biomarqueurs comme l’imagerie cérébrale permet de visualiser certains effets secondaires de traitements. Par exemple, il y a 20 ans, la vaccination avec des peptides amyloïdes agrégés (essai AN-1792) a été stoppée en phase 2 en 2002, en partie grâce à la pharmacovigilance française et le repérage d’un surrisque de méningoencéphalites. Actuellement, on parle aujourd’hui plutôt d’ARIA (pour Amyloid-related imaging abnormalities) : ces anomalies à l’imagerie de substance amyloïde sont toujours observées chez certains patients lors des immunothérapies anti-amyloïde, mais rapidement détectées.

Justement, l’incidence des œdèmes cérébraux et des microhémorragies cérébrales était de 21,3 % chez les patients ayant reçu le traitement lecanemab. Dans l’essai avec le donanemab, des hémorragies cérébrales sont survenues chez 31,4 % des participants sous médicament (13,6 % sous placebo) et un œdème est survenu chez 24 % (2,1 % sous placebo). Chez les patients n’ayant pas reçu les anticorps, l’incidence était de 9,3 %. Concernant les ARIA, quels sont les mécanismes pouvant expliquer leur survenue ?

Ces ARIA sont de deux types, soit hémorragiques (ARIA-H) avec un risque de séquelles à long terme, ou œdémateuses (ARIA-E) ; l’œdème étant généralement résorbé à l’arrêt du traitement. L’œdème signe souvent une inflammation importante. Les ARIA pourraient être liées à une surcharge de peptides amyloïdes lors de leur clairance. Je m’explique. Tout individu « sain » produit des peptides bêta-amyloïdes, mais en très faible quantité. Ils sont ensuite éliminés après avoir passé les barrières méningée et/ou hémato-encéphalique. Une personne qui développe la maladie d’Alzheimer produit soit plus de peptides bêta-amyloïdes, soit des peptides plus longs et plus agrégatifs, d’où une accrétion de ces protéines en oligomères ou dépôts amyloïdes toxiques. Les nouveaux anticorps utilisés en immunothérapie se fixeraient sur les peptides bêta-amyloïdes ou oligomères reconnus comme toxiques, faisant ainsi intervenir les macrophages cérébraux (microglie). Un mécanisme de clairance serait également déclenché par ce que l’on appelle le siphon périphérique : l’anticorps va exfiltrer les peptides amyloïdes périphériques en excès, lesquels, si cette clairance est saturée ou en présence d’angiopathie amyloïde, se retrouvent piégés au niveau de la barrière hémato-encéphalique. Une des conséquences de cette accumulation dans les capillaires serait à l’origine de ces hémorragies cérébrales. Cette accumulation pourrait également attirer les cellules microgliales, générant de l’inflammation et de ce fait la formation d’un œdème.

 

Bien que généralement asymptomatiques, les ARIA peuvent avoir de graves conséquences sur la santé. L’issue la plus grave, l’hémorragie intracérébrale, est survenue chez 0,7 % des personnes sous lecanemab, contre 0,2 % sous placebo. Trois décès survenus dans le cadre de l’extension ouverte de Clarity ont été associés à des hémorragies cérébrales.

La FDA recommande, concernant le lecanemab, de faire passer des tests génétiques aux patients pour la mutation de l’apolipoprotéine epsilon 4 (APOE-ε4) afin d’identifier les personnes présentant un risque particulièrement élevé de ces effets indésirables graves (le risque d’ARIA-E est six fois plus élevé chez les homozygotes APOE-ε4 que chez les non-porteurs, 33 % contre 5 %, et 11 % chez les porteurs hétérozygotes) ; et de surveiller ceux sous anticoagulants ou présentant des facteurs de risque vasculaire.

Des limites, et non des moindres, ternissent un peu ces espoirs, comme le recrutement des personnes au stade très précoce et le coût du traitement ?

Le fait est que la plupart des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ne seront pas admissibles à un traitement avec ces médicaments. Le lecanemab est approuvé pour les personnes atteintes d’une maladie à un stade précoce. Même si un patient présente seulement une plainte mnésique, il n’est techniquement pas un candidat à l’immunothérapie jusqu’à ce que des tests additionnels confirment l’accumulation de protéines amyloïdes (analyse du liquide cérébro-spinal). A cette difficulté s’ajoute le problème du coût, intenable pour un système de santé, comprenant le prix du traitement et celui du suivi par imagerie, etc. Au prix du traitement (plus de 25 000 dollars/an) s’ajoutent les examens (consultations médicales, scintigraphies cérébrales, tests de laboratoire, etc.), pour un coût estimé à un peu moins de 100 000 dollars par an.

Enfin, et c’est le principal, ces avancées devront être confirmées dans les années à venir et à grande échelle, et démontrer un bénéfice clinique bien réel pour les malades : sur le ralentissement de la dégradation des facultés cognitives et sur l’autonomie. Combien de temps gagnons-nous réellement à long terme ?

A terme, il faudra combiner les traitements pour être pleinement efficace sur le déclin cognitif, en ciblant les protéines amyloïdes mais aussi les protéines Tau. Pouvez-vous expliquer pourquoi ?

Le peptide amyloïde est central et entraîne une cascade d’évènements, en particulier la dégénérescence neurofibrillaire neuronale, probablement présente à l’état basal chez tout individu avançant en âge, dans le locus cœruleus ou le cortex transentorhinal. Mais cette pathologie est multifactorielle, il ne faut pas l’oublier. L’accumulation de la protéine Tau est elle aussi à l’origine des symptômes. Une hypothèse en cours d’étude est la suivante : la sécrétion de Tau agirait telle un « virus » et irait contaminer les populations neuronales, à l’instar de la propagation de la protéine Prion. La transmission d’une protéine mal configurée, donc dans un état pro-agrégatif, et transmis de cellule à cellule, expliquerait la connectivité observée dans les différentes maladies neurodégénératives. De manière imagée, l’amyloïde allume la mèche qui déclenche la pathologie Tau et ces deux types de lésions provoquent un phénomène inflammatoire. C’est pourquoi réduire la charge amyloïde est insuffisant en cas de plainte cognitive déjà présente, même débutante ; la dégénérescence neurofibrillaire a déjà envahi des régions polymodales associatives impliquées dans la cognition, d’autant qu’elle est capable de s’auto-alimenter. Supprimer les dépôts amyloïdes pathogènes règle la potentialisation du mécanisme mais ne le stoppe pas. Bloquer Tau est indispensable. Plusieurs immunothérapies, aux mécanismes assez complexes, sont en phase expérimentale (en phase 2) et d’autres sont annoncées.

Où en est la piste des oligonucléotides antisens ?

Concernant les nucléotides antisens (molécules d’ARN de synthèse) qui ciblent la protéine Tau (en injections intrathécales), les premiers résultats d’une phase 1 ont été présentés en Suède (ADPD 2023) ^[3] et montrent une véritable diminution, voire une réversion, des lésions cérébrales liées à la protéine Tau. Chez les 12 patients de l’étude, deux ont bénéficié d’un PET Scan avec des ligands Tau. La pathologie Tau avait disparu ^[4].

Les cellules gliales sont également une piste très explorée. Pouvez-vous nous en dire plus ?

Les cellules gliales comprennent la microglie constituée de macrophages cérébraux, les oligodendrocytes et les astrocytes. Les astrocytes sont les cellules « couple » des cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, mais elles sont également impliquées dans la plasticité synaptique au sein de la synapse tripartite, dont le rôle est de temporiser les signaux interneuronaux (par exemple en récupérant l’excès de glutamate, acide aminé excitateur, et en le transformant en glutamine, acide aminé non excitateur). Outre son implication dans la neurotransmission, c’est l’astrocyte qui distribue l’énergie au neurone. C’est par conséquent un élément essentiel de la régulation métabolique cérébrale. Or, les astrocytes sont sensibles à l’inflammation, avec des degrés d’activation fluctuant en fonction des conditions inflammatoires ou énergétiques. Dans un contexte inflammatoire important et chronique, ils ne sont plus en mesure de jouer leur rôle métabolique, et émettent même des chimiokines permettant la pénétration de certains lymphocytes, et de polynucléaires neutrophiles dans le cerveau, aggravant l’inflammation. Dans certaines dégénérescences fronto-temporales, on retrouve des signatures chimiokiniques liées aux troubles cognitifs. Plusieurs équipes dans le monde cherchent à rétablir l’homéostasie cérébrale ou à moduler la réponse à l’inflammation. La plupart de ces recherches sont encore au stade de l’expérimentation animale, comme pour les modulateurs de l’inflammasome NLRP3. Certaines arrivent en essai clinique, comme l’interleukine 2 ^[5] ou la caféine, antagoniste non sélectif des récepteurs à l’adénosine, produit de dégradation de l’ATP ^[6].

Que peut-on dire à propos des recherches concernant les récepteurs au glutamate ?

La mémantine est déjà disponible, qui agit par blocage des récepteurs NMDA. Les récepteurs NMDA et non-NMDA sont tous activés par le glutamate. De nouveaux modulateurs de la neurotransmission sont développés. 15 à 20 % des molécules actuellement dans le « pipeline » portent sur les neurotransmetteurs (modulateurs des systèmes cannabinoïdes, cholinergiques, dopaminergiques, glutamatergiques ou récepteurs sigma).

 

 

D’autres approches ne suivent pas la cascade amyloïde. Par exemple, cet essai « preuve de concept » positif dont la publication est parue dans Nature Medicine début septembre 2023 ^[8]. La sénescence cellulaire contribue à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Cet essai clinique de phase I, ouvert, portait sur un traitement sénolytique (éliminant de manière sélective les cellules sénescentes) administré par voie orale, le dasatinib et la quercétine, chez des patients symptomatiques atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce, afin d’évaluer sa pénétration dans le système nerveux central (SNC), sa sécurité, sa faisabilité et son efficacité.

A l’heure actuelle, quelles sont les thérapies non médicamenteuses les plus profitables aux patients atteints d’Alzheimer ?

De nombreuses données statistiques suggèrent que pour être efficace, l’approche doit être multimodale, comprenant des stimulations différentes (psychothérapie, art-thérapie, diététique, peinture, jardinage...). La préoccupation centrale de ne pas placer le patient en situation d’échec, comme demander à un cruciverbiste chevronné de faire du sudoku, ou imposer la musicothérapie à un non-mélomane. Bien entendu, le suivi paramédical est important, incluant la psychothérapie, l’ergothérapie, l’orthophonie, des séances de psychomotricité, etc.

On a longtemps cru que proposer ces activités multimodales serait forcément bénéfique en population générale. Il ne semble pas que ce soit le cas, et cela pourrait s’expliquer par notre diversité génétique. Les liens entre génétique et environnement sont essentiels, et l’on s’oriente vers une médecine personnalisée. Enfin, le suivi doit être aussi individualisé, en fonction des souhaits et des habitudes du patient, ce qui semble plus profitable que des activités imposées. Le patient doit être volontaire - quand c’est possible, bien évidemment.

 

 

Suivez Medscape en français sur X.

Suivez theheart.org | Medscape Cardiologie sur X.

Inscrivez-vous aux newsletters de Medscape : sélectionnez vos choix

 

Crédit image de Une : DR

Actualités Medscape © 2023 

Citer cet article: Alzheimer en 2023 : la recherche est en effervescence - Medscape - 19 sept 2023.