France –Des chercheurs français ont explicité les mécanismes d’action de la polymérase theta (PolꝊ), impliquée dans la réparation de l’ADN. Publiés dans Nature, leurs résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cancers, en particulier du sein et de l’ovaire [1].
« C’est grâce à la compréhension de tels mécanismes que nous pouvons échafauder de nouvelles pistes pour déjouer le cancer. Nos découvertes sur le rôle et le fonctionnement de la polymérase théta dans le maintien de l’intégrité du génome nous laisse entrevoir des perspectives thérapeutiques nouvelles contre le cancer, notamment du sein et de l’ovaire », considère le Dr Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie.
Protéine PolꝊ, capable d’agir pendant la division cellulaire
De nombreux facteurs endommagent constamment notre génome, et parmi les dommages causés, les cassures qui touchent les deux brins de l’ADN simultanément sont les plus délétères. Notre organisme répare sans cesse ces dommages grâce à plusieurs systèmes de réparation, dont la recombinaison homologue. Cependant, lorsque ces mécanismes sont défaillants (par exemple du fait d’une mutation génétique), ils peuvent être à l’origine de l’apparition d’un cancer.
C’est le cas des cancers du sein et de l’ovaire dont près de la moitié sont liés à la défaillance de systèmes biologiques de réparation de l’ADN. D’où l’intérêt de la découverte des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CEA qui dévoilent un mécanisme de réparation de l’ADN jusque-là inconnu impliquant une protéine : PolꝊ, capable d’agir pendant la division cellulaire.
Car, en effet, si la protéine PolꝊ est connue depuis au moins 2015, comme l’atteste une publication dans Nature publiée par des chercheurs de Harvard – dont Raphaël Ceccaldi était à l’époque le premier auteur [3] –, l’équipe « Mécanismes alternatifs de réparation de l'ADN dans les cancers » que le scientifique dirige désormais – vient d’élucider le mécanisme d’action de cette polymérase. Pour la première fois, les chercheurs ont montré que PolꝊ intervient là où les autres voies de réparation de l’ADN ne fonctionnent pas.
« Alors que le dogme était que la réparation de l’ADN était impossible au cours de la division cellulaire des cellules (lorsque l’ADN est extrêmement compacté), les chercheurs ont démontré que PolꝊ est active spécifiquement pendant la mitose lorsque les autres acteurs de la réparation sont inefficaces », indique un communiqué de presse de l’Institut Curie[3].
Le développement de nouvelles cibles thérapeutiques devient possible
Grâce à une collaboration avec l’équipe de la Dre Sophie Zinn-Justin, chercheuse au CEA (Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie), les chercheurs sont allés encore plus loin : ils ont démontré que, pour réparer l’ADN, PolꝊ devait être activée par une enzyme présente spécifiquement pendant la division cellulaire. De plus, les mécanismes permettant cette activation de PolꝊ semblent avoir été extrêmement conservés au cours de l’évolution. Cela suggère qu’ils jouent un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome nécessaire au développement des organismes eucaryotes.
L’équipe du Dr Raphaël Ceccaldi a également trouvé la raison pour laquelle cette enzyme est indispensable au développement des cancers du sein et de l’ovaire. En effet, elle a mis en évidence que l’inhibition de PolꝊ durant la division cellulaire par mitose empêche la bonne réparation de l’ADN et conduit par conséquent à la mort des cellules cancéreuses. Avec près de la moitié des cancers du sein et de l’ovaire présentant des défauts de réparation de l’ADN par recombinaison homologue, cette étape constitue donc un point-clé pour lutter contre ces cancers.
Élucider les mécanismes moléculaires régissant l’utilisation et la régulation de de PolꝊ pourrait, à terme, conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de ces cancers.
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Crédit image de Une : BSIP
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Citer cet article: Cancer du sein et de l’ovaire : découverte d’un nouveau système de réparation de l’ADN, porteur d’espoir - Medscape - 14 sept 2023.
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