Semaglutide dans l’IC avec obésité : une analyse critique des résultats de STEP-HFpEF

Amsterdam, Pays-Bas – C’est depuis la grande estrade du Congrès 2023 de l’ESC, que les résultats de l'essai STEP-HFpEF sur le semaglutide chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) et d'obésité ont été présentés. L'excitation était palpable dans l'auditorium bondé et le commentateur de l'essai s'est montré enthousiaste dans ses éloges. (Lire Insuffisance cardiaque et obésité : les bons résultats du semaglutide dans STEP-HFpEF)

Autant cet essai a des résultats clairement positifs, autant je crains que tout cet enthousiasme n'émousse cependant nos cerveaux scientifiques. La barre du succès de cette classe de médicaments a peut-être été placée un peu trop bas.

L'étude des agonistes du récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) en tant qu'agents thérapeutiques dans toute maladie chronique associée à l'obésité pose, il est vrai, des défis aux scientifiques médicaux.

Citons deux faits : l'obésité aggrave toute maladie chronique. Et cette classe de médicaments induit systématiquement une perte de poids importante.

Par conséquent, il est logique que les patients qui souffrent à la fois d'obésité et d'une maladie chronique, telle que l’HFpEF, se sentent mieux quelle que soit la méthode utilisée pour perdre du poids.

Il suffit de penser à monter un escalier avec ou sans un lourd sac sur le dos. Dans le cas de l’HFpEF, une affection dont l'un des principaux symptômes est la dyspnée à l'effort, la perte de poids améliorera certainement la qualité de vie. Car quand vous respirez mieux, tout va mieux.

L'essai STEP-HFpEF

L'étude STEP-HFpEF a porté sur un petit échantillon d'un peu plus de 500 patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë bien documentée et d'obésité (indice de masse corporelle [IMC] médian de 37 kg/m²). Ils ont été assignés de manière aléatoire au groupe semaglutide ou au placebo.

L'âge médian était de 70 ans, la plupart des patients étaient des femmes et la fraction d'éjection ventriculaire gauche médiane était de 57 %. Le suivi a duré un an.

Le choix du double critère d'évaluation primaire mérite une attention particulière. Il s'agissait d'un changement par rapport à la ligne de base du score clinique sommaire du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) et d'une différence de poids corporel. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évolution de la distance de marche de 6 minutes, un composite hiérarchique de plusieurs critères d'évaluation (sur la base d’un taux de réussite, win-ratio) et l'évolution des biomarqueurs.

Chaque critère d'évaluation a été positif. Pour le double critère principal, les auteurs ont observé des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du score KCCQ ; la perte de poids était également substantielle. La différence estimée en pourcentage de perte de poids corporel était de 10,7 % avec le semaglutide par rapport au placebo.

Les critères d'évaluation secondaires ont favorisé le semaglutide. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées au niveau de la distance de marche de 6 minutes, du taux de réussite des résultats multiples et des niveaux de protéine C-réactive et de peptide natriurétique de type N-terminal pro-B.

Commentaires

Les patients qui approchaient de leur septième décennie et qui souffraient d'obésité et d'insuffisance cardiaque aiguë se sont clairement sentis mieux grâce à leur perte de poids. Ils étaient capables de marcher sur de plus longues distances et présentaient des changements favorables au niveau des biomarqueurs. STEP-HFpEF a clairement été un essai positif.

On se soucie aussi nettement moins d'administrer un nouveau médicament à long terme à des patients âgés souffrant d'une maladie chronique grave que de le donner à des adolescents ou à de jeunes adultes souffrant d'obésité et susceptibles de devoir le prendre pendant des décennies.

L'étude STEP-HFpEF mérite également d'être saluée pour avoir mesuré des paramètres importants pour les patients. La cardiologie s'est longtemps concentrée sur des paramètres centrés sur le médecin, tels que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, ce qui est raisonnable mais incomplet. L'un des principes fondamentaux de la médecine est d'améliorer la qualité de vie. Le KCCQ est un moyen bien validé d'y parvenir.

L'IMC médian des patients participant à l'étude STEP-HFpEF était de 37 kg/m², ce qui signifie que la moitié d'entre eux pesaient plus. Chez un patient pesant environ 135 kilos, une perte de poids d'environ 13,3 % se traduit par une perte de près de 18 kilos, ce qui améliore la qualité de vie, quelle que soit la pathologie.

Et cela m'amène à ma principale critique : cet essai a été conçu pour être positif. Le semaglutide a franchi une barre…mais celle-ci était placée très bas.

À l'ESC, le mécanisme des bénéfices a fait l'objet de nombreuses discussions : s'agissait-il simplement de la perte de poids ou y avait-il des effets pléiotropes, tels que la réduction de l'inflammation ? Les promoteurs ont mis l'accent sur les biomarqueurs favorables. Ce n'est pas mon cas. Si l'on considère le critère principal de la qualité de vie, une telle perte de poids explique presque tout. Imaginez la vie sans ce lourd sac sur le dos.

Je me soucie également beaucoup de la perte de l'insu, qui n'est pas imputable aux chercheurs. Les patients participant à cet essai connaissaient certainement les effets de ces médicaments. Lorsque, ayant atteint la satiété, les patients du groupe actif ont cessé de manger et ont vu leur poids baisser, il est probable qu'ils ont su quel traitement ils prenaient. Cela biaise gravement un critère d'évaluation lié du patient tel que le KCCQ – et je pense que cela explique en partie l'ampleur remarquable de l'effet dans le questionnaire.

Le coût de cette classe de médicaments est un autre sujet de préoccupation. Il ne s'agit pas non plus d'une critique de l'essai ou des chercheurs. L'HFpEF et l'obésité sont des affections courantes. Si le semaglutide est recommandé pour le traitement de l’HFpEF, les systèmes de santé seront mis à rude épreuve en termes de coûts. Quel sera le seuil de l'IMC ? Prendra-t-on l'IMC médian actuel de 37 kg/m² ou du critère d'entrée de 30 kg/m² ? Un IMC de 30 kg/m² est presque devenu la norme dans une grande partie du sud des États-Unis.

Si j'étais régulateur [au sein des autorités de santé], j'exigerais de la firme qu'elle réalise un nouvel essai : à trois bras, cette fois, et dans lequel le semaglutide serait comparé à un placebo dans un bras et à une intervention intensive sur le mode de vie dans l'autre. Comment cette classe de médicaments se compare-t-elle à la perte de poids et à l'amélioration de la condition physique par des modifications du régime alimentaire et de l'activité physique ?

En résumé, STEP-HFpEF est un bon début. Mais le semaglutide a franchi une barre placée très bas.

Maintenant, montrez-nous comment il se comporte dans le cadre d'un essai portant sur les résultats cliniques. C'est là que nous pourrons mesurer sa véritable valeur.

Le commentaire du Dr John Mandrola a été publié initialement sur Medscape.com sous l’intitulé The GLP-1 Agonist Semaglutide in HFpEF Cleared a Low Bar. Edité par Stéphanie Lavaud.

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Crédit image de Une : DR

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Citer cet article: Semaglutide dans l’IC avec obésité : une analyse critique des résultats de STEP-HFpEF - Medscape - 5 sept 2023.