Découverte d’un nouvel antibiotique aux mécanismes d’action inhabituels

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

5 septembre 2023

France — Alors que la résistance aux antibiotiques est un problème de santé publique majeur et que peu de nouvelles molécules sont en développement, un nouvel antibiotique, nommé clovibactine est porteur d’espoir.

Ce dernier, isolé à partir de bactéries qui n’avaient pas pu être étudiées auparavant, semble capable de combattre les "superbactéries" multirésistantes grâce à des mécanismes d’action inhabituels.

Il a été découvert et étudié par des scientifiques de l'université d'Utrecht, de l'université de Bonn (Allemagne), du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), de l'université Northeastern de Boston (États-Unis) et de la société NovoBiotic Pharmaceuticals (Cambridge, États-Unis).

Leurs recherches ont été publiées dans la revue Cell[1] .

« Comme la clovibactine a été isolée à partir de bactéries qui jusqu’ici ne pouvaient pas être cultivées, les bactéries pathogènes n'ont jamais vu un tel antibiotique et n'ont pas eu le temps de développer une résistance », explique Markus Weingarth, chercheur au département de chimie de l'université d'Utrecht, dans un communiqué de presse[2].

Découverte à partir de la "matière noire" bactérienne

La clovibactine a pu être isolée d'un sol sablonneux de Caroline du Nord et étudiée grâce au dispositif iCHip, mis au point en 2015, qui permet aux chercheurs de cultiver la "matière noire bactérienne", c'est-à-dire des bactéries jusqu’ici non cultivables et dont 99% des bactéries font partie.

Ce dispositif a aussi permis la découverte de l'antibiotique teixobactine en 2020, actif sur les bactéries Gram positives, un des premiers antibiotiques véritablement nouveau depuis des décennies et qui a une action proche de la clovibactine.

Une action contre un vaste panel des bactéries résistantes

Dans la publication de Cell, les chercheurs montrent que la Clovibactine agit par plusieurs mécanismes et qu’elle a pu traiter avec succès des souris infectées par la superbactérie Staphylococcus aureus.

Plus spécifiquement, la clovibactine a présenté une activité antibactérienne contre un large éventail d'agents pathogènes à Gram positif, y compris des souches de S. aureus résistantes à la méthicilline (SARM), des souches de S. aureus résistantes à la daptomycine et des souches de S. aureus moyennement résistantes à la vancomycine (VISA), ainsi que des entérocoques résistants à la vancomycine difficiles à traiter et E. faecium (entérocoques résistants à la vancomycine [ERV]). Escherichia coli n'a été que marginalement affectée par rapport à une souche WO153 d'E. coli déficiente au niveau de la membrane externe, ce qui reflète probablement une pénétration insuffisante du composé.

Un mécanisme d’action original

La clovibactine n’agit pas sur une, mais trois molécules différentes qui sont toutes essentielles à la construction de la paroi des bactéries : C55PP, lipide II et lipide IIIWTA provenant de différentes voies de biosynthèse de la paroi cellulaire. Plus précisément, la clovibactine se lie à la partie pyrophosphate de ces précurseurs.

Elle s'enroule autour du pyrophosphate « comme un gant étanche, comme une cage qui enferme sa cible », explique Markus Weingarth. C'est ce qui a donné à la clovibactine son nom, dérivé du mot grec "Klouvi", qui signifie cage.

Aussi, elle ne se lie qu'au pyrophosphate immuable (qui ne mute pas) et non pas à la partie variable sucre-peptide des cibles. Les bactéries auront donc beaucoup plus de mal à muter pour développer une résistance à son encontre. « En fait, nous n'avons pas observé de résistance à la clovibactine dans nos études », se réjouit Markus Weingarth.

Pour finir, après avoir fixé les molécules cibles, elle s'auto-assemble en grandes fibrilles à la surface des parois bactériennes. Ces fibrilles sont stables et garantissent ainsi que les molécules cibles restent séquestrées aussi longtemps que nécessaire pour que les bactéries soient tuées.

Probablement peu d’effets secondaires en perspective

Le mécanisme d’action de l’antibiotique laisse présager peu d’effets secondaires. En effet, la clovibactine cible les cellules bactériennes mais pas les cellules humaines.

« Comme ces fibrilles ne se forment que sur les membranes bactériennes et non sur les membranes humaines, c’est probablement la raison pour laquelle la clovibactine endommage sélectivement les cellules bactériennes mais n'est pas toxique pour les cellules humaines », explique Markus Weingarth.

D’autres études, notamment chez l’homme seront nécessaires avant que l’antibiotique ne puisse être envisagé comme traitement. En attendant, les règles de bons usages des antibiotiques doivent continuer à s’appliquer afin de limiter la résistance aux antibiotiques.

En 2019, 4,95 millions de décès dans le monde ont été associés à la multirésistance bactérienne, dont 1,27 million lui ont été directement attribués [3]. Si cette tendance se poursuit sans que de nouveaux médicaments soient disponibles pour traiter les infections bactériennes, on estime que 10 millions de personnes mourront chaque année de ce phénomène d'ici à 2050 [4].

 

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