Alzheimer : des résultats de phase 3 prometteurs pour le donanemab

Etats-Unis – Les résultats d'une étude de phase 3 montrent que l'anticorps monoclonal donanemab (Eli Lilly) ralentit de manière significative le déclin cognitif et fonctionnel chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) à un stade précoce et symptomatique, par rapport au placebo.

« Cet essai démontre qu'un médicament anti-amyloïde ralentit de manière significative la maladie et apporte un bénéfice significatif aux patients, et nous espérons qu’en obtenant une AMM, nous pourrons mettre ce médicament à disposition », a déclaré le Dr Mark Mintun, VP, Pain and Neurodegeneration Research, Eli Lilly, à Medscape Medical News.

 

Lors d'une conférence de presse consacrée aux nouveaux résultats, la chercheuse Maria Carrillo, responsable scientifique de l’Alzheimer's Association, a souligné « l'enthousiasme palpable » suscité par cette nouvelle étude, qui fait suite à d'autres recherches anti-amyloïdes prometteuses. « C'est la décennie de la maladie d'Alzheimer, et la situation va s'améliorer à partir de maintenant », a-t-elle déclaré.

Les résultats ont été présentés lors de la conférence internationale de l'Alzheimer's Association (AAIC) 2023 et ont été publiés en ligne le 17 juillet dans le Journal of the American Medical Association ^[1].

Critères d'évaluation primaires et secondaires atteints

L'étude TRAILBLAZER-ALZ 2 a porté sur 1 736 patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) ou de démence légère pour lesquels la tomographie par émission de positons (TEP) a révélé des signes de pathologie amyloïde et tau. L'âge moyen des participants était de 73 ans et la plupart d'entre eux étaient de race blanche.

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir soit un placebo, soit le donanemab, un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G1 expérimental dirigé contre une forme insoluble, modifiée, N-terminale et tronquée de la β-amyloïde. Le donanemab a été administré à une dose de 700 mg pour les trois premières doses et de 1400 mg par la suite. Le médicament a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 72 semaines.

Les chercheurs ont stratifié les patients sur la base de la quantité de tau, un biomarqueur de la progression de la MA, en un groupe tau faible/moyen et un groupe tau combiné (tau faible/moyen et tau élevé).

Le critère d'évaluation principal était l'évolution, entre le début de l'étude et la 76e semaine, de l'échelle d'évaluation intégrée de la maladie d'Alzheimer (iADRS), qui mesure la cognition et les activités de la vie quotidienne.

Chez les patients présentant des taux de tau faibles/moyens, la variation moyenne des moindres carrés du score iADRS était de -6,02 (IC à 95 %, -7,01 à -5,03) dans le groupe donanemab et de -9,27 (IC à 95 %, -10,23 à -8,31) dans le groupe placebo (différence, 3,25 ; IC à 95 %, 1,88 à 4,62 ; P < 0,001), ce qui représente un ralentissement de 35,1 % de l'évolution de la maladie.

Dans la population combinée (tau), l'évolution de l'iADRS selon la LSM était de -10,19 (IC à 95 %, -11,22 à -9,16) dans le groupe donanemab et de -13,11 (IC à 95 %, -14,10 à -12,13) dans le groupe placebo (différence, 2,92 ; IC à 95 %, 1,51 - 4,33 ; P < 0,001), soit un ralentissement de 22,3 % de l'évolution de la maladie.

L'étude a également satisfait à tous les critères d'évaluation secondaires concernant les mesures du déclin cognitif et fonctionnel, y compris le Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), qui a montré un ralentissement de 36 % du déclin (P < 0,0001) sur 18 mois.

Les auteurs ont noté que les changements sur ces échelles étaient cliniquement significatifs (considérés comme un ralentissement de >20% de la progression clinique) pour les populations à tau faible/moyen et pour les populations combinées.

Un bénéfice plus important avec un taux de tau plus faible

Cependant, les estimations de l'ampleur de l'effet étaient généralement plus importantes chez les patients présentant un taux de tau faible/moyen que dans l'ensemble de la population, ce qui suggère que le bénéfice est plus important lorsque les thérapies visant à réduire l'amyloïde sont initiées à un stade plus précoce de la maladie, notent les chercheurs.

La réduction de 38,6 % du risque de progression de la maladie, mesurée par le score global d'évaluation de la démence clinique (CDR-G), est une preuve supplémentaire de la pertinence clinique de l'étude.

En outre, les participants ayant reçu le médicament actif ont bénéficié d'une amélioration des activités de la vie quotidienne, comme le montre la diminution de 40 % (P < 0,0001) de l'inventaire instrumental des activités de la vie quotidienne de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living Inventory).

Le donanemab a réduit de manière significative la plaque amyloïde dans le cerveau : 80 % (population à tau faible/moyen) et 76 % (population combinée) des participants ont obtenu une élimination de l'amyloïde à 76 semaines. L'intervention a également été associée à une diminution plus importante du volume du cerveau entier.

L'effet du traitement a continué à s'étendre après que le traitement des patients ait été remplacé par un placebo, comme le montre le PET scan à 6 ou 12 mois, a déclaré Mintun.

Les effets du médicament étaient similaires chez les hommes et les femmes, mais étaient particulièrement prononcés chez les jeunes participants, avec un ralentissement de 48% sur l'iADRS et de 45% sur le CDR-SB chez les personnes âgées de moins de 75 ans.

 

Des questions de sécurité

Cependant, le médicament n'est pas sans poser quelques problèmes de sécurité. Des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) ont été observées chez 36,8 % des patients du groupe traité, contre 14,9 % des patients du groupe placebo, et chez 40,6 % des patients homozygotes pour l'APOE ε4 ayant reçu le médicament. Des microhémorragies sont survenues dans 26,8 % des cas dans le groupe donanemab, contre 12,5 % dans le groupe placebo.

La plupart des cas d'ARIA étaient légers ou modérés et se sont résolus ou stabilisés avec une prise en charge appropriée. Cependant, il a été établi que trois décès étaient liés au médicament parmi les participants ayant développé des ARIA graves ou des hémorragies et gonflements cérébraux.

L'une des limites importantes de l'étude est que les participants étaient principalement des Blancs (91,5 %), ce qui peut limiter la généralisation à d'autres populations, et que la limite d'âge était de 85 ans, ce qui, selon certains, est une représentation inadéquate des adultes plus âgés. En outre, la fenêtre de traitement de 18 mois limite la compréhension à long terme des avantages et des effets secondaires du donanemab.

 

Eli Lilly a déposé une demande d’AMM auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. S'il est approuvé, le donanemab sera le troisième anticorps monoclonal anti-amyloïde à recevoir ce statut, après l'aducanumab (Aduhelm) et lecanemab (Leqembi).

Les données les plus solides à ce jour

Percy Griffin, PhD, responsable scientifique de l'Alzheimer's Association, a déclaré à Medscape Medical News que ces nouveaux résultats sont « très, très excitants » et représentent « les données les plus solides à ce jour » pour les anticorps monoclonaux anti-amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer.

« Un bon pourcentage des personnes traitées a vu l'amyloïde disparaître complètement, et certaines ont dû arrêter le traitement, car si vous prenez un médicament anti-amyloïde et qu'il n'y a plus d'amyloïde, que voulez-vous faire ? »

Il a noté que l'étude comportait certains aspects uniques, notamment l'utilisation de la tau-PET « pour voir si le médicament est plus efficace dans des sous-populations ».

L'accès à ce traitement et à d'autres thérapies anti-amyloïdes devrait être une priorité, a déclaré M. Griffin. « Nous devons nous assurer que les personnes qui ont le potentiel de bénéficier de ces traitements en bénéficient ».

L'Association Alzheimer demande que les bénéficiaires de Medicare qui vivent avec la maladie bénéficient de la même couverture que les personnes atteintes d'autres maladies.

« La politique des Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) visant à bloquer l'accès de Medicare aux traitements contre la maladie d'Alzheimer approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) est en contradiction flagrante avec les preuves scientifiques, est sans précédent et doit être annulée immédiatement », a déclaré Joanne Pike, DrPH, présidente de l'Alzheimer's Association, à l'occasion d'une conférence de presse.

Dans l’hexagone, France Alzheimer a accueilli la nouvelle « avec espoir mais aussi vigilance compte tenu des effets secondaires mais également du fait que la France n’est pas encore prête à absorber l’arrivée de telles innovations thérapeutiques. Une telle perspective impliquera également des négociations avec le gouvernement pour une prise en charge des frais garantissant l’accès à ce traitement à l’ensemble des personnes en ayant besoin ».

Aux Etats-Unis, deux anticorps anti-amyloïdes sont déjà disponibles pour un coût important de près de 25 000, voire 30 000 euros par an et par patient.

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous l’intitulé Promising Phase 3 Results for Alzheimer's Drug Donanemab. Traduit et adapté par Stéphanie Lavaud.

 

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Crédit image de Une : Dreamstime

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Citer cet article: Alzheimer : des résultats de phase 3 prometteurs pour le donanemab - Medscape - 19 juil 2023.