DT1 : le renouveau d'un vieux médicament, le vérapamil

Miriam E. Tucker

Auteurs et déclarations

20 mars 2023

Berlin, Allemagne – Chez les enfants et les adolescents qui viennent d'être diagnostiqués diabétiques de type 1, le vérapamil, un inhibiteur calcique, ralentit la destruction des cellules bêta du pancréas productrices d'insuline jusqu'à un an, d'après de nouvelles données.

La prise quotidienne de vérapamil au cours du mois du diagnostic a permis une augmentation de 30 % de la production de peptide C, un bon indicateur de la fonction bêta-pancréatique, en comparaison au placebo à 52 semaines, sans effet indésirable grave. Autrement dit, le vérapamil a retardé de trois à six mois la baisse attendue de la production de peptide C de trois mois après le diagnostic de DT1.

Issus d'une sous-partie de l'essai clinique CLVer  (Hybrid Closed Loop Therapy and Verapamil for Beta Cell Preservation in New Onset Type 1 Diabetes), ces premiers résultats, ont été publiés dans le JAMA[1] et présentés simultanément lors du congrès international Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) qui s'est tenu à Berlin du 22 au 25 février derniers.

Des résultats enthousiasmants et une hypothèse à rejeter

« Nous pensons que c'est un résultat vraiment enthousiasmant dont on espère qu'il aura un impact sur la prise en charge des enfants au début de la maladie » a expliqué le Dr Gregory Forlenza (pédiatre endocrinologue, Children's Hospital Colorado, Aurora, Etats-Unis) au cours de sa présentation. « Considérant le profil de sécurité favorable, notamment en comparaison avec celui des immunosuppresseurs, sa prise orale quotidienne unique et son faible coût, le vérapamil pourrait être une option pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un DT1 » a-t-il ajouté.

Invité à commenter cette présentation, le Dr Robert Gabbay de l'American Diabetes Association a indiqué à Medscape Medical News:  « C'est une étude préliminaire enthousiasmante qui suggère qu'un vieux médicament, le vérapamil, pourrait présenter un bénéfice chez les patients venant d'être diagnostiqués avec un DT1 afin de protéger la fonction bêta et la production d'insuline. Nous attendons maintenant des études plus importantes pour vérifier ces premières données ».

Les résultats positifs sur le vérapamil ont contrasté avec ceux, négatifs, obtenus avec les systèmes de délivrance automatisée d'insuline (AID), lesquels n'ont pas empêché la baisse attendue du peptide C, faisant taire l'hypothèse de longue date qui voudrait que réduire la glucotoxicité préserve la fonction bêta chez les patients avec un diagnostic récent de DT1, a souligné le Dr Forlenza.

Est-ce qu'une combinaison thérapeutique peut fonctionner ?

Dans les dernières années, on a constaté que des médicaments immunomodulateurs préservaient de mieux en mieux la fonction des cellules bêta du pancréas à la fois chez les patients récemment diagnostiqués et ceux au stade préclinique de DT1. Un de ces agents, le téplizumab (Tzield, Provention Bio), a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en novembre 2022 pour retarder l'apparition du DT1 chez les patients à haut risque.

Les inhibiteurs calciques comme le vérapamil, utilisé depuis des années dans l'HTA et les arythmies cardiaques, pourraient mener au même effet que le téplizumab mais d'une façon différente, c'est-à-dire en réduisant la surexpression de la protéine qui induit l'apoptose et la mort des cellules bêta. Cela dit, le Dr Forlenza a indiqué que la préservation du peptide C était bien moindre, 30%, avec le vérapamil, qu'avec le téplizumab, 75%.

Invité à commenter cette comparaison entre le vérapamil et le téplizumab, le modérateur de la session, le Dr Torben Biester (pédiatre diabétologue, Bult-Zentrum Diabetes, Hanovre, Allemagne) a expliqué : « le [vérapamil] est une pilule [quotidienne] très bon marché. Le [téplizumab]est une immunothérapie très coûteuse à administrer par voie veineuse deux fois par jour pendant dix jours, un fardeau pour les patients qui sont, en outre, confrontés à un risque élevé d'effets secondaires ». « Dans le futur, on pourrait imaginer combiner les deux » a-t-il ajouté.

La Dr Jennifer Couper (pédiatre endocrinologue, University of Adelaide, Australie) en convient dans un éditorial du JAMA [2] : « Un traitement oral, bien toléré et peu cher tel que le vérapamil avec des bénéfices modestes sur la production de peptide C, est pertinent pour la pratique ». Ce nouveau travail « incite à mener des études sur le vérapamil en combinaison avec d'autres agents au cours des premiers stades de DT1 avant l'insulinodépendance » indique-t-elle.

Des résultats « brillants » qui demandent confirmation

Dans la partie « vérapamil » de l'essai CLVer, les jeunes participants ont reçu pendant 52 semaines des doses allant de 120 à 360 mg/jour selon leur poids et la tolérance au traitement. Premier critère d'évaluation, la production de peptide C est restée stable passant de 0,66 pmol/mL au départ à 0,65 pmol/mL au bout de 52 semaines dans le groupe vérapamil, alors qu'elle a chuté de 0,60 pmol/mL à 0,44 pmol/mL dans le groupe placebo, soit une différence significative de 0,14 pmol/mL (P= 0,04). Dans le groupe vérapamil, on constate un taux de peptide C supérieur de 30%. « Pour nous, c'est un résultat très enthousiasmant » a commenté Gregory Forlenza au cours de sa présentation.

A 52 semaines, l'HbA1c était de 6,6% dans le groupe vérapamil versus 6,9% dans le groupe placebo, ce qui n'était pas significativement différent. Quant à la dose d'insuline quotidienne, elle était respectivement de 0,65 versus 0,74 unités/kg/jour, ce qui n'était pas significativement différent non plus.

Une hypoglycémie sévère s'est produite dans chaque groupe et une acido-cétose diabétique est survenue dans le groupe placebo. Dans le groupe vérapamil, trois participants ont eu des anomalies non inquiétantes de l'électrocardiogramme et un de l'hypertension artérielle.

Impliqué dans une étude en cours similaire sur l'utilisation du vérapamil chez les adultes récemment diagnostiqués d'un DT1, le Dr Biester dit « ne pas s'inquiéter » du petit nombre d'anomalies peu graves repérées sur l'ECG dans le groupe vérapamil, dans la mesure où il s'agit d'un effet secondaire connu. Mais il prévient « qu'une recommandation en routine serait trop précoce après une seule étude, même si les résultats sont brillants ».

Pas d'effet du contrôle glycémique sur le peptide C : un résultat « dur à avaler »

Concernant la partie de l'étude portant sur les AID, les 113 participants ont été randomisés 2:1 pour être équipés d'un des deux AID disponibles (Tandem t:slim X2 avec Control-IQ ou Medtronic 670G ou 780G) avec des contacts fréquents avec l'équipe de recherche (une médiane de 35 contacts au cours de l'année), ou bien bénéficier d'une prise en charge standard avec mesure du glucose en continu et pompe à insuline ou plusieurs injections au cours de la journée. A 52 semaines, l'HbA1c était de 6,5% dans le groupe intensif versus 7,1% dans celui avec une prise en charge standard, ce qui correspond à une différence significative. La durée pendant laquelle la glycémie se situait entre 70 et 180 mg/dL était significativement plus longue avec la prise en charge intensive. Néanmoins, la production de peptide C ne différait pas significativement entre les deux groupes : elle est passée de 0,57 pmol/mL à 0,45 pmol/mL au bout de 52 semaines avec un AID, et de 0,60 pmol/L à 0,50 pmol/L avec une prise en charge standard (P = 0,89).

Gregory Forlenza a souligné que l'hypothèse qui veut qu'un contrôle glycémique strict retarderait la baisse de la production de peptide C « est répandue parmi les endocrinologues et que j'ai entendu de la part de nombreux collègues au cours des années ». Aussi, il qualifie ces résultats de « pilule difficile à avaler... » « mais importants à comprendre ».

« Malgré des contacts fréquents dans le bras de prise en charge standard, et même avec les AID les plus avancés du marché, nous n'avons constaté aucune différence dans les taux de peptide C lors de différentes mesures au cours de l'année ou à 52 semaines » a-t-il indiqué.

« Donc, selon nous, ces résultats, en plus de ceux d'une autre étude de 2022 [3], devraient enterrer cette hypothèse » a conclu l'orateur. Tout en rappelant quand même qu’ « un excellent contrôle glycémique présente des bénéfices en soi, mais que ce n'est pas une intervention efficace pour la préservation des cellules bêta ».

 

Financements et liens d’intérêts

Le Dr Forlenza a rapporté des liens avec Medtronic, Dexcom, Abbott, Tandem Diabetes Care, Insulet, Lilly et Beta Bionics. Le Dr Biester a rapporté des liens avec DexCom, Medtronic, Novo Nordisk, F. Hoffmann–La Roche, Sanofi, Ypsomed Holding, Ascensia Diabetes Care Holdings, AstraZeneca et SYNLAB. Il est membre du panel d'experts de la Commission Européenne pour les dispositifs médicaux d'endocrinologie. La Dr Couper n'a pas rapporté de lien d'intérêt.

 

Cet article a initialement été publié sur Medscape.com sous l’intitulé Old Drug Verapamil May Have New Use in Type 1 Diabetes. Traduit et adapté par Marine Cygler

 

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