Entretien avec le médecin français qui a découvert le traitement du Syndrome de Cloves

Marine Cygler

Auteurs et déclarations

28 février 2023

Pr Guillaume Canaud

France – En avril 2022, un traitement est commercialisé aux Etats-Unis pour lutter contre une maladie rare, le Syndrome de Cloves. Une consécration pour le Pr Guillaume Canaud, néphrologue de l'hôpital Necker, et également chercheur à l'origine de cette découverte. Retour sur cette avancée majeure à l’occasion de la journée mondiale des maladies rares.

Epopée médicale et scientifique

Les patients souffrant du syndrome de Cloves (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires. Ce sont des mutations du gène PIK3CA qui sont responsables de la croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation.

Pour aider les patients souffrant du syndrome de Cloves, le Pr Canaud a eu la brillante idée de recourir à une thérapie ciblée inhibitrice de PIK3CA, l'alpelisib (BYL719) qui était en développement dans le cancer du sein.

Des patients gravement atteints – et dont le pronostic vital était engagé – ont pu être guéris. En avril dernier, la FDA a autorisé l'alpelisib (BYL719) pour les cas les plus sévères du syndrome de Cloves pour lesquels le pronostic vital était engagé ou dont la chirurgie se serait avérée bien trop mutilante.

Une vraie reconnaissance pour le chercheur français, qui revient pour Medscape édition française sur l’épopée médicale et scientifique qui conduit à la mise au point de ce traitement qui bénéficie déjà à 220 patients suivis à Necker.

Medscape édition française : Le syndrome de Cloves et les troubles apparentés sont-ils des maladies rares ?

Pr Guillaume Canaud  : Oui, le syndrome de Cloves et les troubles apparentés font partie du spectre des maladies rares puisqu'on estime qu'il y a environ une personne sur 20 000 porteuse d'une de ces anomalies. Il s'agit d'une mutation gain de fonction du gène PIK3CA impliqué dans la croissance et la prolifération des cellules. Cette mutation en mosaïque, qui survient au cours du développement embryonnaire, n'est donc pas transmissible, et est localisée à un endroit du corps.

Pourquoi les médecins ne les connaissent pas ?

Pr Guillaume Canaud  : Parce qu'il s'agit d’un groupe de maladies rares avec une grande variabilité dans la présentation clinique en fonction du moment où la mutation se produit et du type de tissu touché (malformations veineuses et/ou malformations graisseuses).

Si la mutation survient au début de la grossesse, de nombreuses parties du corps seront touchées. Et si la mutation survient en fin de grossesse, seul orteil ou un doigt peut être touché : c'est une macrodactylie.

Si la mutation se produit au moment du développement du visage, les malformations touchent la figure.

Pour d'autres, ce sera le cerveau et d'autres encore, l'abdomen.

Or les médecins ne sont pas formés au cours de leurs études pour reconnaître ces anomalies. Si les macrodactylies sont bien connues des chirurgiens orthopédistes, les hémimégalencéphalies des neuropédiatres et les malformations veineuses des médecins vasculaires, ni les uns ni les autres n'ont conscience que c'est exactement la même mutation qui est responsable de la macrodactylie, d'une hémimégalencéphalie ou de malformations veineuses.

Et plus le patient a de malformations, plus le diagnostic est difficile à poser. L'errance diagnostique est d'ailleurs une des caractéristiques de cette pathologie.

A quelle occasion vous êtes-vous intéressé à ce syndrome ?

Pr Guillaume Canaud  : Je suis néphrologue de formation et j'avais aussi une petite équipe de recherche qui travaillait sur les voies impliquées dans la croissance et la signalisation dans le contexte des maladies rénales. En 2015, un malade est venu me voir avec un syndrome de Cloves et une maladie rénale. Ce patient avait une forme très grave de la maladie sans espoir thérapeutique. Il savait qu'il était porteur de la mutation PIK3CA qui avait été décrite en 2012.

Nous avons fait le rapprochement entre la mutation qu'il portait et le cancer du sein car elle y est fréquemment retrouvée. Nous nous sommes demandé si des industriels de la pharma étaient en train de développer des inhibiteurs de ce PIK3CA en cancérologie.

En faisant de la bibliographie, j'ai découvert qu'il y avait en effet plusieurs molécules en cours de développement pour bloquer PIK3CA. La plus avancée, celle de Novartis, terminait une phase I d'essai clinique dans le cancer du sein. 

 
L'errance diagnostique est d'ailleurs une des caractéristiques de cette pathologie.
 

Comment avez-vous convaincu le laboratoire Novartis et l'ANSM de vous autoriser à utiliser cette molécule en développement pour une autre indication ?

Pr Guillaume Canaud  : Il a fallu en effet convaincre le laboratoire Novartis en Suisse et Novartis Oncology de l'intérêt de cette molécule, qui était encore en développement précoce dans le cancer du sein. C'était une prise de risque pour le laboratoire.

Mais compte tenu du fait qu'il n'y avait pas d'autre option thérapeutique pour ce patient, Novartis a accepté de nous mettre à disposition cette molécule, ce qui n'était pas du tout gagné.

Nous sommes en train de renouveler le processus pour une pathologie déformante et nous avons des laboratoires qui nous ont refusé l'accès à leur molécule. Dans le cas du syndrome de Cloves, nous nous sommes ensuite rapprochés de l'ANSM qui a donné une ATU nominative pour l'utilisation de l'alpelisib (BYL719).

Quelles étaient les options thérapeutiques jusqu'alors pour ces patients ?

Pr Guillaume Canaud  : Mises à part les douleurs et la fatigue communes à tous les patients, la stratégie thérapeutique reposait jusqu'à très récemment sur la prise en charge des symptômes singuliers de chaque patient.

Il y a par exemple des patients avec des malformations des vaisseaux qui saignent beaucoup, d'autres qui font des thromboses. Les patients avec des malformations superficielles peuvent présenter des infections cutanées à répétition, des érysipèles, qu'on traite au moyen d'une antibiothérapie au long cours.

La sclérothérapie permet de prendre en charge les malformations volumineuses lymphatiques. Quant à la chirurgie, elle est souvent mutilante car les chirurgiens sont obligés de faire des exérèses larges. Pour faire simple, jusqu'il y a peu, il n'y avait pas d'option thérapeutique pour ces patients-là.

 
Jusqu'il y a peu, il n'y avait pas d'option thérapeutique pour ces patients-là.
 

Comment le premier patient a-t-il été suivi de plusieurs autres ?

Avec les données sur le premier patient qui a très bien répondu et celles de la souris génétiquement modifiée créée pour mieux comprendre le développement des malformations, je suis allé à la rencontre de mes collègues de l'hôpital Necker susceptibles de prendre en charge cette pathologie (chirurgiens orthopédiques, viscéraux, dermatologues, généticiens...).

Des chirurgiens m'ont orienté vers une petite fille de 9 ans avec une forme très grave de la maladie qui ne pouvait bénéficier ni d'une intervention chirurgicale ni radiologique. En septembre 2016, nous avons commencé son traitement avec des effets, là-aussi, remarquables. Encore une fois, Novartis et l’Agence du médicament nous ont donné une double autorisation après des discussions intenses car ce médicament en développement l'était pour adulte mais absolument pas pour l'enfant.

A partir de là, on avait repris les dossiers des patients venus consulter à Necker, parmi la cinquantaine, 17, essentiellement des enfants, avaient une forme très grave de la pathologie avec soit un pronostic vital engagé, soit une chirurgie mutilante prévue. Nous avons eu l'autorisation de traiter en tout 19 patients. C'est cette utilisation compassionnelle qui a donné lieu à une publication en juin 2018 [1].

Que s'est-il passé depuis cette publication dans Nature rapportant l'effet bénéfique de l'alpelisib (BYL719) sur les 19 premiers patients traités ?

Pr Guillaume Canaud  : De nombreux médecins à travers le monde ont demandé à Novartis l'accès à la molécule qui a ouvert un « managed access program » soumis à la réglementation de chaque pays. Et début 2019, nous avons monté l'essai EPIK-P1, un essai en vie réelle qui a permis de recueillir diverses informations sur les 57 premiers patients traités dans le monde, 44 à Necker et 13 autres ailleurs.

Ses résultats ont été étudiés indépendamment et anonymement par une CRO [entreprise de recherche clinique] qui a confirmé l'efficacité et les effets secondaires tels qu'on les avait rapportés [2]. Après quoi, le dossier a été soumis à la FDA qui a donné en avril 2022 une autorisation de mise sur le marché de ce médicament pour cette indication aux Etats-Unis.

Le développement s'est-il poursuivi en cancérologie ?

Pr Guillaume Canaud  : Oui, le médicament est disponible dans le cancer du sein aux Etats-Unis depuis 2020 et en Europe depuis 2021. Il n'a pas été approuvé en France car le rapport bénéfice-risque n'a pas été jugé suffisant.

 
Les mutations génétiques de nos patients sont souvent communes avec celles de l'oncologie.
 

Quid des formes intermédiaires du syndrome de Cloves ?

Pr Guillaume Canaud  : C'est maintenant la question qui se pose. On considère qu'il y a un quart de formes graves et un quart de formes vraiment bénignes, c'est-à-dire n'engageant pas le pronostic vital mais qui peuvent avoir des impacts fonctionnels majeurs. Il reste donc 50 % de cas intermédiaires avec des formes qui progressent plus ou moins vite.

Un essai clinique randomisé classique avec deux bras (un placebo, l'autre traitement) est en cours pour évaluer l'intérêt de traiter les patients avec une forme modérée. Les patients sont très demandeurs car ils entendent des témoignages enthousiastes au sein des associations de malades. Le traitement a en effet des bénéfices sur la qualité de vie, sur la quantité de vie très certainement et sur le volume des malformations.

Cela dit, nous restons très prudents avant d'initier le traitement car les patients sont très jeunes et nous n'avons pas de recul sur cette molécule.  Pour le moment, il n'y pas d'alerte sur la croissance et la puberté des patients. Mais est-ce que cela sera pareil lorsqu'on va augmenter le nombre de patients ? Des effets secondaires particuliers vont-ils apparaître ? D'autant plus qu'il s'agit d'un traitement à prendre à vie. Chez les rares patients qui ont arrêté, comme une patiente qui voulait initier une grossesse, les malformations sont revenues assez rapidement.

 
Les patients sont très demandeurs car ils entendent des témoignages enthousiastes au sein des associations de malades.
 

Selon vous, est-ce une démarche pertinente pour les maladies rares de se rapprocher des travaux sur les thérapies ciblées anticancéreuses ?

Pr Guillaume Canaud  : C'est extrêmement pertinent car il y a une logique absolue : les mutations génétiques de nos patients sont souvent communes avec celles de l'oncologie. Sauf qu'en oncologie, les médecins ont à faire avec de multiples mutations qui vont permettre aux cellules tumorales d'échapper aux thérapies ciblées. Autrement dit, à un moment ou un autre, la cellule tumorale va trouver le moyen de contourner le traitement inhibiteur. Ce n'est le cas pour nos patients qui sont porteurs de mutations isolées.

Cette pertinence est même reconnue par la FDA avec un intérêt tout particulier pour les essais cliniques en vie réelle qui permettent d'obtenir des données de très bonne qualité, vérifiées et vérifiables, dans les maladies rares et les cancers rares. Nous allons le prouver à nouveau, dans peu de temps, car nous avons utilisé d'autres thérapies ciblées pour d'autres pathologies déformantes avec des résultats de nouveau très encourageants.

Dernière question : êtes-vous encore néphrologue ?

Pr Guillaume Canaud  : (rires) Non, je ne suis plus néphrologue. Je ne sais pas qui je suis. Médecin généraliste des patients avec malformations, peut-être.

 
Nous restons très prudents avant d'initier le traitement car les patients sont très jeunes et nous n'avons pas de recul sur cette molécule.
 

 

Suivez Medscape en français sur Twitter.

Suivez theheart.org | Medscape Cardiologie sur Twitter.

Inscrivez-vous aux newsletters de Medscape : sélectionnez vos choix

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....