Paris, France — Comment lutter contre la mauvaise observance dans l’hypertension ? Une nouvelle approche thérapeutique pourrait changer la donne.
Pour éviter la contrainte de la prise quotidienne de comprimés, plusieurs pistes ont été explorées ces dernières années dans différentes maladies : des dispositifs implantables sous cutanés, des nanogels et plus spécifiquement pour l’HTA, la dénervation rénale, ou les petits ARN interférents (siRNA) à très longue demi-vie.
C’est sur ces derniers que le Pr Michel Azizi (chef du service d'Hypertension Artérielle, HEGP) a fait le point lors des Journées de l’hypertension artérielle (JHTA)[1].
Ces petites molécules ont déjà fait leurs preuves dans un certain nombre de maladies rares comme l’amylose à transthyrétine puis, plus récemment, dans le traitement de l'hypercholestérolémie avec l’anti-PCSK9 inclisiran[2]. « Une injection sous-cutanée d’inclisiran induit une baisse de 50 % du LDLc pendant 210 jours », a rappelé le Pr Azizi.
Pour le traitement de l’hypertension, un nouveau siRNA thérapeutique, le zilebesiran, administré par voie sous-cutanée, fait actuellement l'objet d'une évaluation clinique de phase II.[3]
Il s’agit d’un ARN double brins. L’un des brins est couplé à un sucre, la N-acétylgalactosamine (GalNAc) qui protège ces si ARN très fragiles et qui se lie avec une très forte affinité au niveau hépatique. Le deuxième brin va se fixer sur une zone particulière de l’ARN pour empêcher la synthèse du peptide précurseur de l’angiotensine, l'angiotensinogène. En découle une suppression de la production d'angiotensine I et II ce qui entraîne une baisse de la pression artérielle durable.
Résultats préliminaires : une efficacité durable
Les études de phase I avec le zilebesiran ont montré un effet à long terme, avec une réduction de l'angiotensinogène circulant de >90 % pendant 6 mois après une dose sous-cutanée unique (800 mg), le pic de réduction de l'angiotensinogène circulant survenant après environ 3 semaines [3].
« C’est extrêmement puissant », a commenté le Pr Azizi.
Des réductions durables de la pression artérielle (PA) ont également été observées, la PA systolique ambulatoire sur 24 heures étant réduite de >15 mm Hg huit semaines après l'administration d'une dose unique de zilebesiran (800 mg).
En outre, le zilebesiran a été bien toléré, avec seulement des réactions légères à modérées au site d'injection (n=5/56) et aucun événement indésirable grave lié au traitement, pas d’hypotension ou d’altération significative de la fonction rénale ou hépatique.
« En termes de bénéfices, l’effet est continu, le zilebesiran permet de réduire les médicaments et induit moins de variabilité de la réponse tensionnelle. En revanche, l'ARN interférent agit lentement de sorte que le zilebesiran ne serait pas adapté pour les personnes présentant une urgence hypertensive. Aussi, le blocage du système rénine-angiotensine de façon extrêmement prolongée pose la question de la réversion des effets hypotenseurs », a commenté l’orateur.
Des questions en suspens
L’effet inhibiteur du SRA et hypotenseur durable pose un problème de sécurité potentiel dans des circonstances d'hypovolémie et d'hypotension où il est nécessaire de rétablir rapidement la pression artérielle afin de prévenir la morbi-mortalité.
Dans des travaux récents, Uijl et coll. ont donc examiné les stratégies permettant de réverser les effets hypotenseurs du siRNA chez des rats spontanément hypertendus [4].
Il en ressort que la fludrocortisone et un régime riche en sel ont tous deux augmenté progressivement la pression artérielle, qui est revenue aux valeurs de base aux jours 5 et 7, respectivement, un taux de réponse qui serait toutefois insuffisant dans une situation d'urgence clinique.
En revanche, la midodrine n'a pas permis de normaliser la pression artérielle, que ce soit par voie sous-cutanée ou orale.
Une augmentation rapide et de courte durée de la pression artérielle a été observée avec des doses bolus de vasopresseurs, mais cliniquement, des perfusions de vasopresseurs seraient nécessaires pour obtenir un effet durable, ce qui exigerait une hospitalisation, une surveillance intensive et l'utilisation de ressources humaines et de soins de santé supplémentaires.
Autre piste encourageante, le laboratoire qui dispose de cette molécule a conçu un antidote, le Reversir™ (Alnylam Pharmaceuticals). Il s’agit d’un oligonucléotide simple brin de haute affinité conjugué à de la GalNAc qui est complémentaire du brin de zilebesiran et qui inhibe son effet au bout de 24 heures chez l’animal.
A l’avenir, après les essais de phase II (voir encadré), restera à déterminer si le zilebesiran réduit l'incidence des événements cardiovasculaires et la mortalité. Mais, pour le Pr Azizi, il ne fait pas de doute que « cette approche est en train de bouleverser la conception de la prise en charge des patients dans le domaine cardiovasculaire ».
Le zilebesiran est actuellement évalué dans des essais de phase II chez des patients souffrant d'hypertension légère à modérée et ne prenant pas de médicaments antihypertenseurs (KARDIA-1 : 375 patients ; étude en double aveugle, contrôlée par placebo, à cinq reprises ; zilebesiran à 150, 300 et 600 mg deux fois par an et 300 mg une fois par trimestre) et chez des patients dont la tension artérielle n'est pas contrôlée (KARDIA-2 : 800 patients ; période initiale de rodage ouverte de 4 semaines avec indapamide/amlodipine/olmesartan, suivie d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, pendant 6 mois, puis d'une extension ouverte jusqu'à 12 mois supplémentaires ; zilebesiran à 600 mg le premier jour de la période initiale en double aveugle, puis tous les 6 mois pendant la période d'extension ouverte).
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Citer cet article: HTA : un ARN interférent pour contourner les problèmes d’observance ? - Medscape - 2 janv 2023.
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