Peut-on espérer vaincre le vieillissement ?

Dr Mauricio Wajngarten

Auteurs et déclarations

29 décembre 2022

Etats-Unis – Pendant de nombreuses années, on a cru que le processus de vieillissement était inéluctable et que les maladies liées à l'âge ne pouvaient être prévenues, ni inversées. Ainsi la FDA ne reconnaît pas le vieillissement comme une indication dans son processus d'autorisation des médicaments parce qu'il n'y a pas de marqueur pour déterminer si des traitements potentiels ont un impact significatif sur les critères du vieillissement.

Le champ des géronsciences [sciences ayant trait au vieillissement] a pour objectif de faire évoluer la situation en retardant la survenue des maladies liées à l'âge et en augmentant l'espérance de vie. Le 19 mai 2021 des experts de ce domaine se sont réunis virtuellement lors d'un symposium de la New York Academy of Sciences. Les présentations ont été ciblées sur l'identification de biomarqueurs du vieillissement et la recherche d'interventions pour prévenir et traiter les maladies liées à l'âge. Ceci a fait l'objet de la rédaction d'un rapport.

Un glossaire avec les notions essentielles

Cellules sénescentes  : ce sont des cellules âgées dont l'ADN a subi des dommages irréversibles. Résistantes à l'apoptose, elles ne sont donc pas éliminées et continuent à secréter des molécules pro-inflammatoires.

Composés sénolytiques  : ces composés débarrassent le corps des cellules sénescentes.

Autophagie : c'est un processus qui permet la dégradation des protéines, laquelle est diminuée avec le vieillissement, ce qui ralentit l'accumulation de protéines délétères pour le fonctionnement cellulaire, en particulier dans le système nerveux central.

Protéostase : c'est la régulation de l'homéostasie des protéines.

Epigénétique : c'est un champ de la biologie qui étudie les modifications phénotypiques qui ne résultent pas de modifications de la séquence de l'ADN mais qui se transmettent avec la division cellulaire.

Métabolome : c'est l'ensemble des petites molécules, ou métabolites, présentes à un moment donné dans l'organisme.

Recherche translationnelle  : c'est le passage des résultats de la recherche fondamentale à la recherche clinique, et vice versa.

Différents domaines de recherche

Non seulement la sénescence se déroule pendant le vieillissement mais elle le provoque. Les cellules sénescentes peuvent par exemple exacerber les symptômes chez les personnes âgées en cas d'infection, comme le Covid, dans la mesure où elles contribuent à l'orage cytokinique. Des expériences menées sur des modèles animaux ont montré que des modifications génétiques des cellules sénescentes ou l'administration de « cocktails sénolytiques » composés de dasatinib + quercétine protégeaient les animaux des effets des infections virales. Ces résultats renforcent l'idée que des facteurs impliqués dans le vieillissement biologique augmentent la vulnérabilité mais  pouvent être modifiés grâce à un traitement.

La maladie d'Alzheimer est un exemple des effets de sénescence cellulaire. Toxiques pour les cellules saines environnantes, les cellules sénescentes propagent ainsi la sénescence au sein des tissus. C'est pourquoi il pourrait être intéressant d'étudier les sénolytiques dans cette pathologie. De plus, les agents stimulant l'autophagie pourraient être une piste intéressante pour le traitement des maladies neurodégénératives.

Evaluer les effets thérapeutiques

Pour évaluer les effets thérapeutiques de candidats médicaments, différents biomarqueurs peuvent être suivis.

L'hormone de croissance et l'IGF-1(type 1 insulin-like growth factor) : des études récentes concluent que la prescription d'hormone de croissance ne serait pas aussi bénéfique qu'on imaginait pour les personnes âgées. Des études expérimentales et d'autres menées avec des populations de centenaires ont montré aussi que de faibles taux d'hormones de croissance et d'IGF-1 contribuent à la longévité et pourraient être des biomarqueurs thérapeutiques.

L'épigénétique : la méthylation de l'ADN est une méthode qui permet d'obtenir une « horloge épigénétique » permettant de comparer l'âge biologique à l'âge chronologique. Un âge épigénétique plus élevé est associé à un risque de mortalité augmenté, à la survenue du cancer du sein et d'une stéatose hépatique non alcoolique. La méthylation de l'ADN pourrait donc aussi un biomarqueur thérapeutique à suivre.

La métabolomique : étudier les composés du métabolomes aide à identifier le lien entre les polymorphismes génétiques et la longévité, même si la plupart des polymorphismes n'explique que moins de 0,5% des variations de longévité.

Une nouvelle stratégie translationnelle : il est habituel de traiter chaque maladie liée à l'âge de façon individuelle. Une stratégie alternative pourrait cibler l'ensemble des marqueurs du vieillissement biologique pour prévenir le développement de l'ensemble de ces maladies. Le niveau de vieillissement biologique est corrélé avec la vitesse de l'accumulation des dommages au niveau macromoléculaire, des organites et cellulaire. Il affecte aussi la capacité du corps à réparer ces dommages. Grâce à des biomarqueurs, des recherches pourraient être menées sur des traitements qui les minimiseraient et augmenteraient la résilience aux maladies habituelles du vieillissement.

Une nouvelle recherche translationnelle

Le rapport met en exergue deux modèles de recherche translationnelle : l'étude approfondies des centenaires et l'analyse de la façon dont le vieillissement du système immunitaire rend les personnes âgées plus vulnérables au Covid. L'impact d'une immunité défaillante liée à l'âge est devenu particulièrement évident pendant la pandémie. Cependant, la nature précise des déficits biologiques immunitaires doit faire l'objet d'investigations pour être capable de définir des éventuelles cibles thérapeutiques.

La metformine fait partie des agents thérapeutiques particulièrement étudiés dans un programme de recherche clinique de pointe, l'essai clinique Targeting Aging with Metformin (TAME) qui est le premier a évalué l'effet de cette molécule sur le vieillissement. L'objectif est aussi de créer le cadre réglementaire que les thérapeutiques de demain devront suivre pour obtenir une autorisation de la FDA.

Du côté de la recherche plus fondamentale, trois programmes ont été identifiés comme particulièrement prometteurs. Le premier vise à produire de l'adénosine triphosphate dont les taux déclinent fortement avec le vieillissement. Le second a pour but de stimuler l'autophagie pour débarrasser la cellule de ses déchets en vue de traiter les maladies neurodégénératives. Le troisième veut reprogrammer l'épigénome pour le rajeunir.

Quant aux recherches sur le dysfonctionnement mitochondrial, elles sont aussi tout à fait pertinentes dans la mesure où le dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans les maladies liées à l'âge. Des peptides dérivés des mitochondries pourraient potentiellement servir de biomarqueur de la fonction mitochondriale dans les études sur le vieillissement et pourraient aussi être des cibles thérapeutiques prometteuses. On sait déjà qu'un de ces peptides, l'humanine, présente des effets protecteurs sur le cœur, le cerveau et le foie. Les chercheurs ont observé que les protéines mitochondriales dépendent de l'âge et sont supprimées par l'hormone de croissance et l'IGF-1. Ils ont aussi découvert que le taux d'humanine était corrélé avec la fonction endothéliale. Des données provenant d'études sur l'animal ont montré que des taux d'humanine qui se maintiennent sont associées positivement à la longévité. Or on observe chez les centenaires et leurs enfants des taux d'humanine plus élevés que dans la population générale.

La création d'un réseau de géronsciences réunissant plusieurs scientifiques issus de différentes institutions devrait accélérer les recherches translationnelles. Malgré les investigations actuelles et les études cliniques sur les sénolytiques, ces derniers ne devraient pas être considérés comme permettant d'allonger l'espérance de vie ni de guérir certaines maladies car leur profil de sécurité n'est pas complètement élucidé.

Conclusion

En conclusion, les géronsciences doivent relever le défi gérer les problèmes liés à l'âge avec l'espoir d'y parvenir grâce à la recherche fondamentale et clinique sur les mécanismes impliqués dans le vieillissement. Des études de pointe sur les mécanismes sous-jacents au vieillissement sont nécessaires pour répondre aux questions suivantes : 

  • Y-a-t-il une relation hiérarchique parmi ces mécanismes ?

  • Les interactions entre ces mécanismes diffèrent-elles selon les organes ou les types cellulaires ?

  • Est-il possible de parvenir à un effet synergique au travers d'interventions combinées ciblant plusieurs des processus du vieillissement ?

Autant de questions complexes mais pour lesquelles les chercheurs commencent à avoir des réponses.

 

Cet article a initialement été publié sur Medscape.com sous l’intitulé Is There Hope in the Fight Against Aging? Traduit et adapté par Marine Cygler

 

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