San Antonio, États-Unis — Disponibles depuis près de 10 ans maintenant, les conjugués anticorps-médicament (CAM) constituent aujourd’hui l’un des sujets les plus brûlants de la recherche sur le cancer.
Les essais sur les CAM ont démontré une efficacité élevée et un niveau de sécurité d’emploi sans précédent pour un médicament basé sur l’utilisation de cytotoxiques, ouvrant la voie à une nouvelle façon d’administrer les agents cytotoxiques.
Les études en cours tentent de répondre aux questions ouvertes concernant les nouvelles cibles et la charge utile, l’utilisation séquentielle de CAM, les effets secondaires et la résistance. Deux sessions orales de l’édition 2022 du Symposium sur le cancer du sein de San Antonio (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) ont été consacrées aux CAM, l'une générale et l'autre rapportant les résultats de trois études récentes. [1,4]
« Ce sujet n’a pas vraiment besoin d’introduction », a déclaré Ian Krop, du Centre de cancérologie de Yale (Yale Cancer Center) de la Faculté de médecine de Yale (Yale School of Medicine), modérateur d’une session sur les conjugués anticorps-médicament (CAM). Il confirme ainsi à quel point la discussion est aujourd’hui animée sur ces médicaments qui utilisent un support (c’est-à-dire, un anticorps monoclonal ciblé) pour délivrer une charge utile cytotoxique (par exemple, des agents inducteurs de cassures double-brin de l’ADN, des inhibiteurs de microtubules, des inhibiteurs de topoisomérase) directement à la cellule cible.
« À mon avis, nous n’avons fait que commencer à effleurer le potentiel de ces médicaments. Nous avons beaucoup à apprendre et il y a plusieurs questions auxquelles nous devons répondre », a-t-il ajouté.
Du T-DM1 aux développements récents
La première approbation du trastuzumab emtansine (connu sous le nom de T-DM1) par l’Agence des produits alimentaires et médicamenteux des États-Unis (Food and Drug Administration, FDA) pour le cancer du sein métastatique à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain positif (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-positive, HER2+) remonte à 2013.
La raison du retard dans le développement de ces médicaments est la complexité de la conception et du processus de production des CAM. « Il s’agit d’un puzzle à trois pièces : le support, le lieur et la charge utile ; et il faut penser à ces trois composants pour générer une molécule efficace », a déclaré Puja Sapra, qui travaille chez AstraZeneca et qui a décrit les différents mécanismes d’action des CAM et l’importance de choisir judicieusement les composants de la molécule.
Après le T-DM1, d’autres CAM ont été approuvés pour le traitement du cancer du sein, et certains d’entre eux constituent désormais le traitement de référence, comme le décrit la Dr Shanu Modi, du Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Le trastuzumab déruxtécan (T-DXd) et le sacituzumab govitécan (SG) en sont deux exemples : le SG a montré une activité dans le cadre du cancer du sein triple négatif, tandis que le T-DXd a récemment été approuvé par la FDA comme le nouveau traitement de référence pour les maladies métastatiques à HER2 faible.
« De nouveaux CAM sont en cours de développement, basés sur de nouveaux supports anticorps et non-anticorps, de nouvelles charges utiles et des antigènes cibles non tumoraux (c’est-à-dire, provenant du stroma tumoral ou des cellules immunitaires) », a ajouté la Dr Shanu Modi. « Pour avancer dans ce domaine, nous avons besoin de biomarqueurs de réponse, d’essais de séquençage et d’une compréhension de la résistance », a-t-elle conclu.
Pour clore la session éducative, Leif Ellison, de la Faculté de médecine de Harvard (Harvard Medical School), a abordé en profondeur les mécanismes de résistance aux CAM. « Ils sont susceptibles d’être diversifiés compte tenu de leurs mécanismes multifacettes. L’analyse systématique des mécanismes distincts des CAM, associée à l’analyse des échantillons des patients, accélérera le développement de nouveaux CAM et de nouvelles combinaisons pour surmonter la résistance », a-t-il déclaré.
De la théorie à la pratique : les résultats de 3 études récentes
La deuxième session orale a été consacrée aux résultats de trois études récentes, qui ont toutes pour promoteur Daiichi-Sankyo/AstraZeneca.
Ian Krop, le modérateur de la session éducative sur les CAM, a présenté les résultats primaires de l’étude de phase III DESTINY-Breast02 sur l’utilisation du T-DXd chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ non résécable et/ou métastatique précédemment traité (la plupart par deux lignes de traitement antérieures) par T-DM1. La cohorte d'étude de 608 patientes comprenait 406 patientes randomisées pour recevoir 5,4 mg/kg de T-DXd toutes les 3 semaines et 202 randomisés pour recevoir un TPC de trastuzumab/capécitabine ou de lapatinib/capécitabine. Le T-DXd a démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG). Une survie sans progression médiane a été atteinte, et elle était de 17,8 contre 6,9 mois, en faveur de T-DXd (HR, 0,3589 ; P < .000001). Une survie globale médiane a été atteinte, et elle était de 39,2 mois avec T-DXd contre 26,5 mois avec TPC, pour un risque de décès réduit de 34% (HR, 0,6575 ; P = 0,0021).
Les résultats actualisés de l’étude de phase III DESTINY-Breast03, présentés par Sara A. Hurvitz de l’Université de Californie à Los Angeles (University of California, Los Angeles), ont démontré des bénéfices significatifs en termes de survie globale et de survie sans progression avec le T-DXd, ce qui soutient l’utilisation du T-DXd comme traitement de référence de deuxième intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2+..Avec l'anticorps monoclonal anti-HER2 trastuzumab deruxtecan, la SSP médiane était de 28,8 mois contre 6,8 mois avec T-DM1 ( trastuzumab emtansine), pour un risque de mortalité réduit.
Enfin, Aditya Bardia, de la Harvard Medical School, a présenté les résultats de l’étude TRIO-US B-12 TALENT, le premier rapport sur le T-DXd néoadjuvant pour les patientes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (Hormone Receptor-positive, HR+), HER2 faible. La réponse complète globale était de 68 % avec le T-DXd seul et de 58 % avec le T-DXd plus anastrozole « Les données ont fait apparaître des preuves préliminaires de l’activité clinique du T-DXd dans ce contexte et jettent les bases d’études sur le cancer du sein de stade précoce », a déclaré Aditya Bardia.
Cet article a initialement été publié sur Univadis.fr, membre du réseau Medscape
Suivez Medscape en français sur Twitter.
Suivez theheart.org | Medscape Cardiologie sur Twitter.
Inscrivez-vous aux newsletters de Medscape : sélectionnez vos choix
LIENS :
Cancer du sein et anti-aromatases : l’acupuncture réduit les douleurs articulaires à long terme
Cancer du sein : la chirurgie pourrait-elle être évitée dans certains cas ?
Cas clinique : dyspnée et orthopnée chez une patiente traitée pour un cancer du sein
Crédit de Une : Dreamstime
Citer cet article: Promesses et défis des conjugués anticorps-médicament dans le cadre du traitement du cancer du sein - Medscape - 14 déc 2022.
Commenter