La réduction des triglycérides n'a pas montré de bénéfices CV dans un grand essai sur les fibrates

Chicago, Etats-Unis – Malgré une réduction de 25 % des triglycérides (TG) et des réductions similaires des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et du cholestérol résiduel, un fibrate de type PPAR-alpha (soit un agoniste du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes) n'a pas réussi à protéger des patients diabétiques de type 2 d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE).

« Nos données soulignent la complexité des médiateurs lipidiques du risque résiduel chez les patients présentant une résistance à l'insuline et recevant un traitement par statine », a rapporté la Dr Aruna Das Pradhan, de la Harvard Medical School, Boston, et de la Queen Mary University, Londres.

L'essai, appelé PROMINENT, a été présenté lors des sessions scientifiques de l'American Heart Association ( AHA 2022 ).

Il s'agit de la plus récente étude au sein d'une série d'essais qui n'ont pas réussi à associer une réduction significative des TG à une protection contre un critère composite de MACE. Il s'agit d'une tendance qui remonte à 20 ans, même si des essais antérieurs ont suggéré que l'hypertriglycéridémie était un facteur de risque pouvant être ciblé.

Les fibrates ne présentent aucun avantage à l'ère des statines

« Nous n'avons pas constaté de réduction significative des événements cardiovasculaires avec un fibrate à l'ère des statines », a indiqué la Dr Karol Watson, PhD, directrice du UCLA Women's Cardiovascular Health Center, Los Angeles.

Avant la mise sur le marché des statines, il existait des preuves des avantages de la réduction des TG. Dans l'étude Helsinki Heart Study, par exemple, le gemfibrozil, un fibrate, a été associé à une réduction de 34 % (P < 0,02) de l'incidence des maladies coronariennes chez les hommes d'âge moyen souffrant de dyslipidémie incluant des taux élevés de TG.

À l'ère des statines, qui a débuté peu après la publication de l'étude d'Helsinki en 1987, le Dr Watson a recensé au moins cinq études sur les fibrates dont les résultats étaient nuls.

Dans le cadre d'un bon contrôle du cholestérol LDL, « il n'a pas été démontré que les fibrates réduisent davantage le risque CV », a déclaré la Dr Watson, qui était invitée par l'AHA à discuter de l'essai PROMINENT.

Dans l'étude PROMINENT, 10 497 patients atteints de diabète de type 2 ont été répartis au hasard entre le pemafibrate et un placebo. Le pemafibrate n'est pas actuellement disponible en Amérique du Nord ou en Europe, mais il est autorisé au Japon pour le traitement de l'hypertriglycéridémie.

Le critère principal d'efficacité de l'essai en double aveugle était un critère composite d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral ischémique, de revascularisation coronaire ou de décès.

Les patients étaient éligibles s'ils présentaient des taux de TG de 200 à 400 mg/dL et des taux de cholestérol HDL de 40 mg/dL ou moins. Le pemafibrate à la dose de 0,2 mg ou le placebo ont été pris deux fois par jour de façon randomisée. Environ deux tiers des participants avaient des antécédents de maladie coronarienne. L'objectif était la prévention primaire chez les autres participants.

Après un suivi médian de 3,4 ans, lorsque l'étude a été arrêtée pour cause de manque d’intérêt, la proportion de patients atteignant un critère d'évaluation primaire étant légèrement supérieure dans le groupe expérimental (3,60 contre 3,51 événements pour 100 patients-années). Le rapport de risque, bien que non significatif, était nominalement en faveur du placebo (rapport de risque, 1,03 ; P = 0,67).

Lorsque les événements du critère composite ont été évalués individuellement, il n'y a pas eu de signal de bénéfice pour aucun des résultats. Les taux de décès toutes causes confondues, bien que numériquement plus élevés dans le groupe pemafibrate (2,44 contre 2,34 pour 100 années-patients), étaient également comparables.

Le profil lipidique s'est amélioré comme prévu

En ce qui concerne l'amélioration du profil lipidique, le pemafibrate a donné les résultats escomptés. Comparé au placebo 4 mois après le début de l'essai, le pemafibrate a été associé à des réductions médianes de 26,2 % des TG, 25,8 % des VLDL et 25,6 % du cholestérol résiduel, qui est le cholestérol transporté dans les lipoprotéines riches en TG après la lipolyse et le remodelage des lipoprotéines.

De plus, le pemafibrate a été associé à une réduction médiane de 27,6 % par rapport au placebo de l'apolipoprotéine C-III et à une réduction médiane de 4,8 % de l'apolipoprotéine E, qui devraient toutes réduire le risque CV.

Les résultats de PROMINENT ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine immédiatement après leur présentation (2022 Nov 5. doi : 10.1056/NEJMoa2210645).

Les résultats de cette étude n'éliminent pas tout espoir de réduire le risque CV résiduel avec des réductions de TG, mais ils suggèrent que la relation avec les autres sous-fractions lipidiques est complexe, selon le Dr Salim S. Virani, PhD, professeur de cardiologie au Baylor College of Medicine, à Houston.

« Je pense que le manque d'efficacité malgré la réduction des taux de triglycérides peut être largement dû à l'absence d'une diminution globale du taux d'apolipoprotéine B », a spéculé le Dr Virani, qui a rédigé un éditorial accompagnant la publication des résultats de PROMINENT (N Engl J Med. 2022 Nov 5. doi : 10.1056/NEJMe2213208).

Il a noté que le pemafibrate est impliqué dans la conversion du cholestérol résiduel en cholestérol LDL, ce qui pourrait être l'une des raisons d'un effet contre-productif sur le risque CV.

« Pour que les traitements qui abaissent les taux de TG soient efficaces, ils doivent probablement avoir des mécanismes qui augmentent la clairance des particules de cholestérol des lipoprotéines résiduelles riches en TG plutôt que de simplement convertir les lipoprotéines résiduelles en LDL », a expliqué le Dr Virani dans une tentative de démêler l'interaction entre ces variables.

Bien que cette étude ait porté sur des patients « dont on pouvait imaginer qu'ils bénéficieraient le plus d'une stratégie de réduction des TG », le Dr Watson a reconnu que ces résultats ne s'appliquent pas nécessairement à d'autres moyens de réduire les TG. Cependant, ils pourraient remettre en question l’intérêt du pemafibrate et peut-être d'autres médicaments de cette classe pour le traitement de l'hypertriglycéridémie. Outre l'absence de bénéfice CV, le traitement n'était pas sans risques, avec notamment un taux plus élevé de thromboembolisme et d'événements rénaux indésirables.

 

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.fr sous l’intitulé Triglyceride Lowering Fails to Show CV Benefit in Large Fibrate Trial. Traduit par Stéphanie Lavaud.

 

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Crédit image de Une : Dreamstime

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Citer cet article: La réduction des triglycérides n'a pas montré de bénéfices CV dans un grand essai sur les fibrates - Medscape - 14 nov 2022.