Rectocolite hémorragique : l’anti-JAK upadacitinib efficace en traitement d’entretien

Nathalie Raffier

Auteurs et déclarations

1er novembre 2022

Vienne, Autriche – Selon l’essai U-ACHIEVE Maintenance dans la rectocolite hémorragique (RCH) présenté en session d’ouverture des 30èmes United European Gastroenterology Week (UEGW, 8-11 octobre 2022, Vienne, Autriche)[1], l’anti-JAK upadacitinib dont l’efficacité avait déjà été démontrée en traitement d’induction s’avère également performant en traitement d’entretien. 

L’upadacitinib est un inhibiteur oral sélectif et réversible de Janus kinase (JAK 1 et JAK 1/3). Les Janus kinases (pour Just Another Kinase ; JAK) forment une famille de tyrosines kinases intracellulaires, sans fonction réceptrice. Ces molécules permettent la transduction des signaux d’origine cytokinique via la voie JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway) et sont impliquées dans un large éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la surveillance immunitaire.

L’efficacité supérieure au placebo de l’upadacitinib avait déjà été démontrée dans la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère dans deux études d’induction de phase 3 précédemment publiées : U-ACHIEVE Induction[2] et U-ACCOMPLISH[3].

Les patients avec une réponse clinique selon le Mayo-score UC-DAI (Ulcerative colitis Disease Activity Index) adapté, avec l’upadacitinib 45 mg/jour après huit semaines de traitement d’induction ont ensuite été inclus dans le programme d’entretien U-ACHIEVE. Les données d’efficacité issues d’U-ACHIEVE Maintenance sur 52 semaines étaient présentées lors de cette édition de l’UEGW ; elles sont positives.

 
Les différences d’efficacité par comparaison avec le bras placebo sont les plus importantes observées dans les MICI depuis l’anti-TNF-α infliximab. Pr David Laharie
 

L’upadacitinib efficace sur le taux de rémission clinique à 52 semaines

Selon le protocole d’U-ACHIEVE Maintenance, 651 patients atteints de RCH modérée à sévère ayant répondu à un traitement d’induction par upadacitinib (UPA) 45 mg/jour à la semaine huit étaient randomisés en trois groupes de traitement et suivis pendant 52 semaines : placebo, upadacitinib 15 mg/j et upadacitinib 30 mg/j. L’objectif principal de l’étude était le taux de rémission clinique définie par un score de Mayo modifié inférieur ou égal à 2 (score de fréquence des selles ≤ 1, rectorragies = 0, sous-score endoscopique ≤ 1).

L’objectif principal de l’étude a été atteint avec les deux doses d’entretien d’upadacitinib ainsi que l’ensemble des objectifs secondaires dont la réponse clinique, la rémission clinique soutenue avec ou sans corticoïdes, la réponse clinique soutenue, l’amélioration endoscopique définie par un sous score endoscopique ≤ 1, la rémission endoscopique définie par sous score endoscopique à 0, ainsi que la réponse et la rémission histologique définies par un score histologique de Geboes inférieur à 3,1 ou 2.

Une proportion plus élevée de patients a atteint le critère d’évaluation principal de la rémission clinique à la semaine 52 sous upadacitinib 15 mg/j (40,4 %) et upadacitinib 30 mg/j (53,6 %) contre placebo (10,8 % ; les deux p<0,001), ainsi que tous les critères d’évaluation secondaires, comme l’amélioration endoscopique et la rémission, le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique sans corticoïdes et l’amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse.

Une tolérance acceptable sur le long terme

En termes de tolérance, aucun nouveau signal n’a été décrit, avec plus d’élévations asymptomatiques de la créatine kinase et plus d’infections herpétiques chez les patients sous upadacitinib. Dans l’ensemble, 746 patients ont été évalués pour la sécurité (UPA 15 mg/j, n = 250 ; UPA 30 mg/j, n = 251 ; placebo, n = 245). Parmi ceux-ci, 8,4 % ont présenté un événement indésirable (EI) grave avec l’UPA15, 8,4 % avec l’UPA30 et 9,4 % avec le placebo ; 4 %, 7,2 % et 10,2 % ont présenté des EI qui ont conduit respectivement à l’arrêt du traitement.

Parmi les événements indésirables les plus fréquents figuraient l’aggravation de la RCH avec l’upadacitinib 15 mg/j (11,6 %) et placebo (30,2 %) et la rhinopharyngite avec l’upadacitinib 30 mg/j (10,4 %). Aucun décès n’a été constaté.

Des infections graves ont été signalées chez 3,6 % des patients avec l’upadacitinib 15 mg/j, 2,8 % avec l’upadacitinib 30 mg/j et 3,3 % avec le placebo. Le zona n’a été signalé qu’avec l’upadacitinib (UPA 15 mg/j : 4,8 % ; UPA mg/j 30 : 5,6 %). Des tumeurs malignes à l’exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome ont été signalées par un patient sous PBO, un autre sous UPA 15 mg/j, et deux avec UP A30 mg/j.

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs ont été rapportés chez un patient recevant chacun placebo et UPA 30 mg/j, tandis que des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez deux patients chacun avec UPA 15 mg/j et UPA 30 mg/j, aucun sous placebo.

 
Les deux doses d’upadacitinib ont été bien tolérées, sans nouveaux signaux. Pre Séverine Vermeire
 

« Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique qui ont répondu au traitement d’induction, l’UPA 15 mg/j et l’UPA 30 mg/j étaient significativement plus efficaces que le placebo en tant que traitement d’entretien pour tous les critères d’évaluation primaires et secondaires, a conclu la Pre Séverine Vermeire (service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Universitaire de Louvain, Belgique) qui présentait l’essai en session plénière. Les deux doses d’upadacitinib ont été bien tolérées, sans nouveaux signaux parmi une population de patients plus importante que celle rapportée précédemment. Ces résultats sont cohérents avec les données publiées précédemment. »

« Cette étude renforce le fait que l’anti-JAK upadacitinib est non seulement efficace en traitement d’induction mais aussi en entretien dans la RCH, a commenté le Pr David Laharie (service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Bordeaux) pour Medscape édition française, comme c’est le cas dans la maladie de Crohn. De plus, l’efficacité de cet anti-JAK est sans doute élevée car les différences d’efficacité par comparaison avec le bras placebo sont les plus importantes observées dans les MICI depuis l’anti-TNF-α infliximab. » 

 

Le védolizumab, plus efficace dans la maladie de Crohn récente

Le védolizumab (anticorps monoclonal dirigé contre l’intégrine α4β7) est prescrit en traitement d’induction et d’entretien de la maladie de Crohn (MC). Mais alors que les anti-TNF sont connus pour être d’autant plus efficaces que la maladie est récente, cela restait à prouver pour cet immunomodulateur. L’étude LOVE-CD2 (Belgique, Pays-Bas, Hongrie)4, également présentée au congrès, vient de le démontrer : cet essai prospectif multicentrique en ouvert, du moins l’analyse intermédiaire à 6 mois sur un faible effectif, a constaté une efficacité plus importante du védolizumab dans la MC précoce (durée d’évolution inférieure à 2 ans, et ayant bénéficié uniquement de traitements par corticoïdes et ou immunomodulateurs), vis-à-vis du critère principal de rémission clinique et endoscopique combinée sans stéroïdes. Un bémol toutefois, précise David Laharie : « les patients ayant une maladie de Crohn qualifiée de « tardive » ont été exposés aux anti-TNF, ce qui en soi modifie probablement le profil de réponse au védolizumab. De plus, la durée d’évolution de la maladie de Crohn était également très variable dans ce sous-groupe, allant de de 3 à 41 ans. » 

 

Liens d’intérêt :

Le Pr Severine Vermeire a reçu des subventions de la part : AbbVie, J&J, Pfizer, and Takeda; and has received consulting and/or speaking fees from AbbVie, Arena Pharmaceuticals, Avaxia, Boehringer Ingelheim, Celgene, Dr. Falk Pharma, Ferring, Galapagos, Genentech-Roche, Gilead, Hospira, Janssen, Mundipharma, MSD, Pfizer, Prodigest, Progenity, Prometheus, Robarts Clinical Trials, Second Genome, Shire, Takeda, Theravance, and Tillots Pharma AG.

Le Pr David Laharie déclare des liens d’intérêt avec les laboratoires Abbvie, BMS, Celltrion, Ferring, Galapagos, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Prometheus, Roche, Takeda.

 

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