Du nouveau dans l’œsophagite à éosinophiles

Nathalie Raffier

Auteurs et déclarations

31 octobre 2022

Vienne, Autriche – Données très satisfaisantes à long terme sur le budésonide orodispersible [1] et effet positif à moyen terme du dupilumab [2]… : le traitement de l’œsophagite à éosinophiles s’étoffe, avec deux études attendues et très commentées au congrès européen d’hépato-gastroentérologie (UEGW 2022).

L’œsophagite à éosinophiles (EoE) est un trouble inflammatoire chronique de l’œsophage à médiation immunitaire déclenché par une réaction alimentaire non médiée par les IgE. Les corticoïdes en spray déglutis sont utilisés depuis la description relativement récente de la maladie en 1993 afin d’induire et de maintenir la rémission, principalement à base de formulations de propionate de fluticasone (FP) et de budésonide (Bud) [3]. Les corticostéroïdes topiques en spray déglutis (et non orodispersibles) offrent une meilleure efficacité que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les régimes d’éviction alimentaire pour obtenir une rémission de l’EoE. Pour autant, les recommandations actuelles leur attribuent la seconde place, après échec d’un traitement par IPP [4], dont l’efficacité moyenne dans l’EoE se situe entre 30 et 50 % selon les études.

Le budésonide en comprimé orodispersible, le corticoïde de choix dans l’EoE

Depuis mai 2022, les comprimés orodispersibles de budésonide sont disponibles en France, une galénique mieux adaptée pour les patients que la solution visqueuse à déglutir ou les sprays (utilisés dans l’asthme) déglutis. C’est d’ailleurs actuellement le seul médicament à disposer d’une AMM en France (2020) dans le traitement de l’EoE. Le récent essai thérapeutique EOS-2, conduit sur 48 semaines avec un comprimé orodispersible de budésonide (orodispersible, BOT) administré deux fois par jour (BID) avait démontré que le BOT 1 mg BID et le BOT 0,5 mg BID étaient largement supérieurs et sûrs par rapport au placebo pour maintenir les patients EoE en rémission clinico-histologique pendant 48 semaines. Dans l’ensemble, 75 % et 73,5 % contre 4,4 % des patients étaient toujours en rémission après 48 semaines sous BOT 1 mg BID, BOT 0,5 mg BID et placebo, respectivement. Cependant, la fraction de patients en rémission, y compris en rémission profonde soutenue au-delà d’un an de traitement BOT, ainsi que l’innocuité à long terme, n’étaient pas connues.

Les résultats de la suite de l’étude ont été présentées à l’UEGW 2022 [1] et confirment que « le budésonide sous forme de comprimés orodispersibles est capable de maintenir la rémission clinique, histologique et endoscopique chez les patients adultes atteints d’œsophagite à éosinophiles », a souligné le Dr Luc Biedermann (service de gastroentérologie et d’hépatologie, USZ Zürich, Suisse) lors de la séance dédiée à l’EoE. En effet, les résultats de la phase d’extension en ouvert de 96 semaines à la suite de l’essai EOS-2 en double aveugle d’un an, obtenus chez 166 patients sur les 204 patients ayant participé à la phase en double aveugle qui étaient éligibles et qui ont terminé la phase optionnelle de 96 semaines, sont les suivants : « presque tous les patients ont été traités avec la dose inférieure recommandée de BOT 0,5 mg BID (86,1 %). 115/146 patients (78,8 %) avec biopsies facultatives après 96 semaines étaient en rémission histologique profonde, présentait l’orateur. Il n’y avait aucune différence cliniquement pertinente dans les niveaux moyens de cortisol sur 96 semaines démontrant l’absence d’effet systémique du budésonide sur le long terme.

Concernant les effets indésirables, 6,6 % des patients en ont signalé de graves au cours des deux ans ; tous ayant été finalement évalués comme non liés au traitement. Une suspicion de candidose symptomatique a été rapportée chez 18,7 %, comparable aux 16,2 % observés sous faible dose lors de la phase précédente de 48 semaines, excluant ainsi une augmentation de l’incidence des suspicions de candidose.

En conclusion, « une période de traitement allant jusqu’à 3 ans (un traitement en ouvert de 96 semaines avec BOT, après un traitement d’entretien en double aveugle de 48 semaines avec BOT ou un placebo) s’est avérée efficace et sûre pour prévenir les troubles cliniques, endoscopiques ainsi que les rechutes histologiques de l’EoE et pourrait même maintenir une rémission profonde chez les patients adultes EoE, résumait Luc Biedermann. Sur une période allant jusqu’à 3 ans, aucune perte d’efficacité et aucune augmentation des effets secondaires de la forme orodispersible de budésonide dans le cadre de l’EoE n’a été observée ». Des études en cours testent le traitement en cures intermittentes au long cours. A noter, les Etats-Unis et d’autres pays comme l’Espagne ne disposent toujours pas de la forme orodispersible du budésonide.

Le dupilumab arrive dans l’EoE

L’œsophagite à éosinophiles (EoE) est une maladie inflammatoire évolutive de type 2 de l’œsophage. Dans le cas où les corticoïdes en spray déglutis sont tenus en échec (30 % environ des patients), les recherches se sont donc orientées vers le dupilumab, anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation de l’interleukine-4. Il inhibe aussi la voie de l’IL-13 et, de ce fait, les principaux moteurs centraux de l’inflammation de type 2 dans l’EoE atopique/allergique. D’ores et déjà, le dupilumab vient d’être approuvé par la FDA américaine et son dossier est en cours d’étude par l’EMA européenne. Les résultats sont attendus pour début 2023.

Le dupilumab est efficace, qu’il y ait eu des corticoïdes ou non

Dans l’étude de phase 3 LIBERTY-EoE-TREET[2], le dupilumab 300 mg hebdomadaire (en injection sous cutanée) améliorait les aspects cliniques, symptomatiques, histologiques et endoscopiques de l’EoE et était généralement bien toléré chez les patients (âgés de plus de 12 ans) à la semaine 24. L’objectif de l’analyse prédéfinie de LIBERTY-EoE-TREET présentée lors de l’édition 2022 de l’UEGW [2] était d’évaluer l’efficacité du dupilumab 300 mg par rapport au placebo à la semaine 24 chez les patients avec et sans antécédents d’utilisation de corticoïdes en spray déglutis pour EoE (dans les 8 semaines avant l’inclusion). Les principaux critères d’évaluation de ce sous-groupe étaient la proportion de patients atteignant un nombre maximal d’éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens (eos) ≤ 6 par champ à fort grossissement (HPF). Pour les patients traités par dupilumab contre placebo, le nombre maximal d’éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤ 6/HPF a été atteint par 63,6 % contre 5,4 % respectivement parmi les patients ayant déjà utilisé des corticoïdes, et 48 % contre 8,7 % sans utilisation antérieure de corticoïdes.

« Concernant les critères d’efficacité principaux et secondaires, les des résultats étaient comparables chez les patients avec et sans utilisation antérieure de corticoïdes en spray déglutis », a conclu le Pr Arjan Bredenoord (service de gastroentérologie, Amsterdam UMC, Pays-Bas)

 

Les corticostéroïdes topiques ingérés dans la vraie vie

L’emploi des corticoïdes en spray déglutis (et non en comprimé orodispersible) a été observé en vie réelle grâce aux données collectées à partir du registre EUREOS EoE CONNECT[6] (données de 25 hôpitaux en Espagne, en Italie, au Danemark et en France), présenté par le Dr Alfredo Lucendo (service de gastroentérologie, hôpital général de Tomelloso, Espagne). La rémission clinique était définie par une diminution de moitié du Dysphagia Symptom Score (DDS) et/ou selon les critères cliniques. La rémission histologique était définie comme un pic du nombre d’éosinophiles inférieur à 15 éosinophiles par champ de forte puissance après traitement. 935 prescriptions de corticoïdes en spray déglutis en monothérapie ont été extraites du registre. Une augmentation des prescriptions de budésonide a également été observée, passant de 24,6 % en première ligne à 61,3 % en cinquième ligne. Selon EoE CONNECT, les doses les plus appropriées pour l’induction de la rémission étaient de 750 à 880 µg/jour pour la fluticasone et de 2 mg/jour pour le budésonide, sans aucun avantage observé pour des doses plus élevées. Des doses plus faibles de fluticasone ne sont pas recommandées. La réduction de moitié de ces doses pour les corticoïdes en spray déglutis était efficace pour maintenir la rémission chez environ 75 % des patients traités par budésonide. Lorsque tous les régimes d’induction ont été comparés, celui-ci s’est avéré supérieur au fluticasone pour obtenir une rémission clinico-histologique (78,3 % contre 62 %, p <0,001). En cas d’inefficacité, les changements de fluticasone au budésonide étaient plus fréquents que l’inverse (24,6 % contre 4,4 %, p<0,001). En ce qui concerne le traitement par corticoïdes en spray déglutis pour maintenir l’EoE en rémission, le fluticasone à des doses comprises entre 250 et 500 µg/jour et le budésonide 1 mg/jour étaient les options les plus courantes. 

 

Déclaration de liens d’intérêt :

Luc Biedermann : Dr. Falk Pharma, GmbH, Allemagne, Vifor AG, Suisse, Esocap AG, Suisse, Sanofi-Aventis AG, Suisse et Calypso Biotech SA.

Bredenoord AJ : Arena Pharmaceuticals, AstraZeneca, Calypso Biotech, Dr Falk, EsoCap, Gossamer Bio, Laborie, Medtronic, RB Pharma, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Robarts Clinical Trials – consultant ; Bayer, Nutricia, SST – financement de la recherche ; SST – participation au capital.

Dr Alfredo Lucendo déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec sa présentation.

 

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