Trisomie 21 : une thérapie hormonale par GnRH améliore la cognition

Hélène Joubert

Auteurs et déclarations

2 septembre 2022

Paris, France__ L’hormone GnRH, délivrée par pompe sous-cutanée, porte l’espoir d’améliorer les fonctions cognitives chez des adultes atteints de trisomie 21, d’après une étude pilote franco-suisse. Sur les 7 patients inclus dans ce petit essai, des améliorations cognitives de 10 à 30 % ont été observées chez 6 d’entre eux.

Des espoirs qu’il faudra confirmer à plus large échelle. A l’occasion de la publication de leurs travaux dans Science[1], les deux investigateurs, confiants mais prudents, livrent leurs résultats.

Le syndrome de Down, ou trisomie 21, touche environ une naissance sur 800 et se traduit notamment par un déclin des capacités cognitives. Mais alors que les performances sur le plan de la cognition des enfants trisomiques 21 sont assez comparables à celles des autres enfants avant la puberté, le déclin cognitif s’accélère autour cette période-clé, conjointement à la perte progressive de l’olfaction.

D’où l’idée formulée par des équipes franco-suisse d’injecter la neuro-hormone GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), impliquée dans la cognition et déficitaire, pour tenter d’améliorer ces fonctions chez les patients atteints de trisomie 21.

Un bel exemple de collaboration entre la recherche fondamentale et clinique, entre l’Unité Inserm U1172 au sein du laboratoire Lille neuroscience & cognition (Université de Lille/CHU de Lille), dont Vincent Prévot est le responsable de l’équipe Développement et plasticité du cerveau neuroendocrine, et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV, Lausanne) en la personne de la Pre Nelly Pitteloud, cheffe du service Endocrinologie, diabétologie et métabolisme.

Un socle fondamental sur le rôle essentiel de la GnRH dans la cognition

Les scientifiques de l’Inserm avaient d’abord mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle murin de la trisomie 21 et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives associées à la maladie. Les neurones exprimant l’hormone GnRH, connus pour réguler la reproduction via l’hypothalamus, auraient en effet aussi une action dans d’autres régions du cerveau avec un rôle potentiel sur d’autres systèmes, tels que celui de la cognition.

 

Vincent Prévot

« Nous avions observé un dysfonctionnement des neurones secrétant la GnRH dans la trisomie 21, explique Vincent Prévot, et nous avons publié en 2016 notre découverte : quatre des cinq brins de micro-ARN régulant de manière fondamentale la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés.

Le fait que ce chromosome soit présent en trois exemplaires perturbe l’expression du gène de la GnRH, conduisant à un déficit de ces neurones et de leurs sécrétions. Il existe une sorte d’interrupteur qui permet à la GnRH d’être exprimée pendant toute la vie.

Chez la souris trisomique, cet allumage de l’expression de GnRH par les micro-ARN est totalement altéré, et la sécrétion de l’hormone perdue de manière progressive.

De plus, les projections habituelles dans le cortex et l’hippocampe des neurones à GnRH présents dans l’hypothalamus disparaissent.

Nous avons ensuite pu montrer que les déficiences cognitives et olfactives progressives de ces souris étaient étroitement liées à une sécrétion de GnRH dysfonctionnelle. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire. »

Mimer la sécrétion naturelle de GnRH pour limiter le déclin cognitif

Les scientifiques de l’Inserm ont ensuite réussi à démontrer chez le modèle murin trisomique 21 que la remise en fonction d’un système GnRH physiologique permettait de restaurer les fonctions cognitives et olfactives.

De plus, toujours chez ces souris, un traitement de GnRH pulsatile s’est avéré efficace en seulement 15 jours sur les déficits cognitifs et olfactifs des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’humain, à l’image de ce qui est codifié dans la déficience congénitale de GnRH.

 

Nelly Pitteloud

Les scientifiques et médecins sont donc passés à l’étape suivante, et ont mené un essai clinique pilote sur sept hommes porteurs de trisomie 21, âgés de 20 à 50 ans. Ces derniers ont reçu une dose de GnRH toutes les deux heures en sous-cutané pendant six mois, à l’aide d’une pompe placée sur le bras - un système identique aux pompes à insuline - avec pour résultat une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale, sans effet secondaire notable constaté.

Lueur d’espoir d’après une étude pilote chez l’adulte trisomique 21

D’un point de vue clinique, « les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients de 10 à 30 % », développe Nelly Pitteloud, ce qui est déjà assez essentiel du point de vue de la qualité de vie de la personne et de ses proches. Nous avons constaté une amélioration de la fonction visuo-spatiale, une meilleure représentation tridimensionnelle, des fonctions exécutives améliorées comme la compréhension de consignes, un raisonnement plus performant, ainsi qu’un gain vis-à-vis de l’attention et de la mémoire épisodique. En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction ».

 

 

Concernant la connectivité fonctionnelle dans certaines parties du cerveau, il est connu que celle-ci est altérée chez les personnes trisomiques.

« Nous avons observé avec enthousiasme que ces mesures de l’amélioration des fonctions cognitives étaient associées à un changement de la connectivité fonctionnelle observée par IRM fonctionnelle, complète le Pr Pitteloud.

 
les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients de 10 à 30 %
 

Ces données suggèrent que le traitement par GnRH a restauré certaines connexions, par exemple entre les zones corticales visuelles et sensori-motrices, soutenant les résultats observés en clinique. A l’inverse, la connectivité a diminué dans d’autres régions, entre l’hippocampe et l’amygdale (une connectivité généralement augmentée chez les patients trisomiques), suggérant un effet bénéfique sur la fonction de mémorisation et les émotions. Finalement, cette nouvelle cartographie par IMR fonctionnelle se rapproche plus de celles observées chez des sujets sains. »

 

 

Dans la trisomie 21, la thérapie GnRH pulsatile est prometteuse, d’autant qu’il s’agit d’un traitement existant. La chercheuse suisse va coordonner prochainement un essai randomisé académique incluant plus d’une cinquantaine de patients atteints de trisomie 21, dont des femmes. Cette étude distinguera les patients ayant des signes neurodégénératifs vers 30-40 ans afin de comparer l’effet de traitement avec ceux qui en sont indemnes. Il sera ultérieurement envisagé de tester cet hormonothérapie bien plus tôt dans la vie.

 

Nous avons observé avec enthousiasme que ces mesures de l’amélioration des fonctions cognitives étaient associées à un changement de la connectivité fonctionnelle observée par IRM fonctionnelle

 

 

Suivez Medscape en français sur Twitter.

Suivez theheart.org |Medscape Cardiologie sur Twitter.

Inscrivez-vous aux  newsletters  de Medscape :  sélectionnez vos choix
 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....