Alcooldépendance : dans un essai de phase 2, une combinaison fait mieux que les médicaments actuels

Marine Cygler

Auteurs et déclarations

23 juin 2022

Paris, France – Des résultats prometteurs sur l’effet synergique d’une combinaison cyproheptadine et prazosine dans le trouble de l’usage sévère d’alcool ont été détaillés lors du Congrès international d'addictologie de l'Albratros qui s’est déroulé à Paris du 7 au 9 juin derniers.

Lors de sa présentation de cet essai randomisé de phase 2 (ClinicalTrials : NCT04108104), le Pr Henri-Jean Aubin, chef de service du département de psychiatrie et d’addictologie à l’Hôpital Paul Brousse et président d’honneur de la Société Française d’Alcoologie, a indiqué que les effets, bien que souvent non significatifs à cause du manque de puissance, dépassent ceux des médicaments aujourd’hui disponibles pour les patients avec mésusage de l’alcool.

Interrogé par Medscape édition française sur l’avenir de ce cocktail prometteur, l’orateur a précisé que le promoteur, Kinnov Therapeutics, « recherchait un partenaire pour la phase 3 ».

Preuve de concept de la double inhibition des voies sérotoninergiques et noradrénergiques

« Ce concept a été développé par Jean-Pol Tassin qui a montré que les conduites addictives étaient liées à un découplage des voies sérotoninergiques et noradrénergiques », a rappelé le Pr Aubin. Le neurobiologiste a fait l’hypothèse qu’un recouplage de ces voies serait possible en bloquant simultanément les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A et adrénergiques alpha 1B. Ce recouplage aurait un effet de réduction de l’appétence pour l’alcool et de récupération du contrôle de la consommation d’alcool.

 
Ce concept a été développé par Jean-Pol Tassin qui a montré que les conduites addictives étaient liées à un découplage des voies sérotoninergiques et noradrénergiques. Pr Henri-Jean Aubin
 

Ce concept a été validé dans des études précliniques avec des modèles animaux d’alcoolopréférence. Les chercheurs ont évalué l’effet synergique de deux médicaments, la cyproheptadine, un antagoniste des récepteurs 5HT2A, avec la prazosine, un antagoniste des récepteurs alpha 1B.

Ils ont montré que lorsque l’on bloque une seule de ces voies neurobiologiques, c’est-à-dire quand on administre la cyproheptadine seule ou quand on administre la prazosine seule, l’autre prend le relai et compense le blocage. Le blocage simultané des deux voies grâce à la combinaison est donc indispensable, et il entraîne chez l’animal une réduction marquée de la consommation d’alcool, « plus importante que ce que l’on pouvait obtenir avec la naltréxone, le nalméfène ou le baclofène ».

Un essai clinique perturbé par la pandémie

L’essai clinique présenté par Henri-Jean Aubin est une étude de phase 2 randomisée en double aveugle avec trois bras parallèles, un bras où les patients sont traités avec du placebo et deux autres bras où ils sont traités avec la combinaison cyproheptadine-prazosine à deux doses différentes, 8 mg/jour ou 12 mg/jour pour la cyproheptadine et 5 mg/jour ou 10 mg/jour pour la prazosine. La durée du traitement était de douze semaines sans sevrage préalable.

« Nous avions prévu d’inclure 180 patients répondant au critère de trouble de l’usage d’alcool sévère selon le DSM5 et avec un niveau de consommation d’alcool à haut risque », a détaillé le Pr Aubin lors de sa présentation, mais la pandémie de Covid-19 a perturbé l’inclusion. Ce sont finalement 154 patients qui ont été inclus dans la cohorte ITT (intention de traiter) dans les 32 centres investigateurs entre novembre 2019 et avril 2021. 93 patients ont suivi la totalité des douze semaines de traitement, ce qui correspond à la cohorte PP (per protocole).

Dans les quatre semaines précédant l’inclusion, les participants, âgés de 50 ans en moyenne et plutôt des hommes, consommaient une moyenne de 11 verres standard/jour. Au cours de la même période, on dénombrait 25 jours de forte consommation (HDD) définie par une consommation d’au moins 60g d’alcool/jour chez les hommes et 40g/jour chez les femmes. Sachant qu’un verre correspond à environ 10 grammes d’alcool.

Réduction de la consommation journalière moyenne

Le critère principal de jugement était la consommation quotidienne moyenne (TAC). Le Pr Aubin a souligné que pour la cohorte ITT, dans laquelle certains patients n’ont pas poursuivi le traitement durant les douze semaines, les résultats sont à la limite de la significativité.

Ceci s’explique par le manque de puissance dû au défaut d’inclusion, et donc à la pandémie. Néanmoins, dans ce groupe ITT, les investigateurs ont constaté une réduction de la consommation d’alcool de 19,9 grammes plus importante dans le groupe haut dosage par rapport au groupe placebo, ce qui correspond à une taille d’effet (d de Cohen) de 0,40.

« On a des résultats plutôt meilleurs en per protocole (PP) avec les patients qui sont restés jusqu’au bout de l’étude : les différences sont plus visibles avec une taille d’effet plus importante avec d= 0,61 », analyse l’addictologue qui précise qu’il existe une définition officielle de la réponse à un traitement.

L’Agence européenne du médicament (EMA) définit les répondeurs comme ceux ayant réduit d’au moins deux catégories leur niveau de consommation. Par exemple si un patient se trouvait dans la catégorie « high risk » à l’inclusion dans l’étude, il fallait qu’il soit dans la catégorie « low risk » à la fin du traitement pour être qualifié de répondeur.

Catégories de consommateurs d’alcool selon l’OMS

Consommation journalière

Hommes

Femmes

Very high risk

> 100 g

> 60g

High risk

30-100 g

40-60g

Moderate risk

40-60g

20-40g

Low risk

< 40g

< 20g

Selon cette définition, en ITT, il y avait 20 % de répondeurs au placebo contre 40 % dans le groupe haut dosage. « Cela correspond à un NNT (nombre de patient à traiter pour éviter un événement) à 5, ce qui est très encourageant », commente le Pr Aubin. Avant de rappeler que « compte tenu, du faible nombre de sujets, on n’était pas du tout significatif sur ce critère-là. »

Moins de jours de consommation excessive

Concernant le critère secondaire qui était la réduction du HDD (heavy drinking days), c’est-à-dire la réduction du nombre de jours avec une consommation excessive d’alcool, il n’y a pas une excellente séparation entre les groupes ITT et placebo. En revanche, dans l’analyse per protocole, les investigateurs ont calculé une réduction de 5,74 HDD supplémentaires dans le groupe haut dosage par rapport au groupe placebo.

Pour les deux premiers critères, la combinaison cyproheptadine-prazosine a une taille d’effet plus importante que celle observée avec les médicaments ayant déjà une AMM dans le trouble de l’usage de l’alcool, a souligné le Pr Aubin.

Comparaison de la taille d’effet ( d de Cohen) selon la molécule

Molécule

Changement de la consommation quotidienne

Changement du nombre de jours de consommation excessive

Nalméfène ITT

0,33

0,35

Naltréxone ITT

0,21

0,26

Baclofène ITT

0,28

0,26

Cyproheptadine + prazosine
haute dose // ITT

0,4

0,15

Cyproheptadine + prazosine
haute dose // PP

0,61

0,6

Autre donnée intéressante : l’évolution du nombre de jours d’abstinence au cours des quatre dernières semaines. Comme attendu, les résultats sont meilleurs en per protocole (d= 0,60) qu’en ITT (d= 0,35). « En PP, au cours des 28 derniers jours, il y a une augmentation de 4,64 jours d’abstinence supplémentaires dans le groupe haut dosage par rapport au placebo », a indiqué Henri-Jean Aubin. « On a regardé comment évoluaient le craving, mesuré par l’OCDS, et la dépression, mesurée par l’inventaire de dépression de Beck. Les résultats en ITT ne sont pas significatifs mais vont dans le même sens avec un d à 0,22 pour le craving et à 0,36 pour le BDI. On a des résultats meilleurs avec le PP », a-t-il poursuivi.

 
Au cours des 28 derniers jours, il y a une augmentation de 4,64 jours d’abstinence supplémentaires dans le groupe haut dosage par rapport au placebo. Pr Henri-Jean Aubin
 

Un bon profil de sécurité pour des médicaments déjà connus

La cyproheptadine et la prazosine sont des médicaments commercialisés depuis des décennies dont les effets indésirables (vertige, somnolence, fatigue, bouche sèche) sont attendus. La combinaison n’a pas été à l’origine de nouveaux effets indésirables et aucun de grave n’a été rapporté dans le groupe haut dosage.

« Les patients ne s’en sont pas plaints mais on a observé une augmentation notable du poids dans les deux groupes traités. 2,5 kilos en trois mois, c’est significativement supérieur par rapport au placebo et c’est quelque chose à prendre en compte », a conclu le Pr Aubin. 

 
Les patients ne s’en sont pas plaints mais on a observé une augmentation notable du poids dans les deux groupes traités. Pr Henri-Jean Aubin
 

 

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