Tirzepatide : perte de poids « sans précédent » avec une incrétine double

Etats-Unis – Le traitement de personnes obèses mais non diabétiques par le tirzepatide, une incrétine, double agoniste GLP1 et GIP, a permis d'obtenir, en toute sécurité, une perte de poids « sans précédent » chez la grande majorité des patients de l'étude SURMOUNT-1 – un essai contrôlé par placebo mené auprès de plus de 2 500 personnes souffrant d'obésité ou de surpoids et présentant au moins une complication liée au poids.

Bien que l'essai pivot n'ait pas directement comparé l'injection sous-cutanée hebdomadaire de tirzepatide (5 mg, 10 mg ou 15 mg) avec la chirurgie bariatrique ou avec le champion en titre des agents amaigrissants, le sémaglutide injectable 2,4 mg/semaine (Wegovy®), les nouveaux résultats sont impressionnants, a déclaré la Dr Ania M. Jastreboff, investigatrice principale de SURMOUNT-1, lors des 82e sessions scientifiques de l'American Diabetes Association (ADA). Ils ont été publiés en parallèle dans The New England Journal of Medicine ^[1].

Tout d'abord, la dose la plus élevée de tirzépatide testée, 15 mg/semaine, pendant 72 semaines, a entraîné une perte de 5 % ou plus du poids initial chez 91 à 96 % des patients, un effet « jamais vu » dans aucun essai de phase 3 d'un agent dédié à la perte de poids, a noté la Dr Jastreboff, endocrinologue et directrice de la gestion du poids et de la prévention de l'obésité à la Yale School of Medicine à New Haven, Connecticut.

Deuxièmement, le taux moyen de perte de poids parmi les 630 personnes qui ont reçu 15 mg/semaine de tirzépatide était de 22,5 % dans l'analyse en cours de traitement et de 20,9 % dans l'analyse en intention de traiter, ce qui représente une ampleur d'effet jamais observée auparavant avec une autre intervention médicale.

Et dans une analyse exploratoire, 40 % des personnes qui ont reçu la dose la plus élevée de tirzépatide, soit 15 mg/semaine, ont eu une perte d'au moins 25 % de leur poids initial dans l'analyse en cours de traitement, ce qui constitue un autre exemple de perte de poids sans précédent, a déclaré la Dr Jastreboff.

Si l'on examine les données sous un autre angle, on constate que le poids de base moyen des participants à l'essai était de 104 kg (230 lb) au départ et que la perte de poids moyenne était de 35 à 52 lb après 72 semaines de traitement, a déclaré la Dr Jastreboff lors d'une conférence de presse.

Elle a toutefois fait remarquer que tout le monde ne répond pas au tirzépatide, « mais si vous répondez à ce médicament, vous vous sentirez rassasié plus tôt, vous n'aurez pas envie d'en reprendre et vous pourrez manger de plus petites quantités plus souvent ». 

De tels agents de perte de poids devront être pris de manière chronique, comme les médicaments contre l'hypertension et la dyslipidémie, a souligné la Dr Jastreboff. « Si vous arrêtez le médicament anti-obésité, la valeur-seuil de la masse grasse corporelle va remonter, ce qui nécessite donc un traitement à long terme. »

Une nouvelle ère : une perte de poids « à la portée de la chirurgie bariatrique »

Le tirzépatide, développé par Lilly, a récemment été autorisé aux États-Unis pour le traitement du diabète de type 2 sous le nom de marque Mounjaro®.

Les résultats de la perte de poids observés dans l'étude SURMOUNT-1 « placent le tirzépatide dans la fourchette de la perte de poids obtenue par la chirurgie bariatrique », a conclu le Dr Louis J. Aronne, co-investigateur de l'étude, et professeur et directeur du Center for Weight Management and Metabolic Clinical Research de la clinique Weill-Cornell Medicine à New York.

Les résultats sont "étonnants" et propulsent le domaine de la perte de poids dans « une nouvelle ère du traitement de l'obésité », a commenté le Dr Lee M. Kaplan, qui n'a pas participé à l'étude, mais la commentait lors de la présentation à l’ADA.

Malgré l'absence de comparaison directe, les résultats indiquent que « le tirzépatide entraîne une perte de poids plus importante que le sémaglutide (voir encadré)» et offre « la possibilité d'atteindre ou de dépasser » les effets de la chirurgie bariatrique sur la perte de poids, a ajouté le Dr Kaplan, qui est directeur de l'Obesity, Metabolism and Nutrition Institute du Massachusetts General Hospital à Boston.

Avec le tirzépatide, chaque paramètre cardiométabolique préspécifié évalué dans l'essai a montré des améliorations cliniquement significatives, a rapporté la Dr Jastreboff, y compris une réduction moyenne de 17% du tour de taille chez les patients prenant l'une des deux doses les plus élevées, une baisse moyenne de 34% de la masse grasse totale, une réduction moyenne de 0,5 5 points de pourcentage dans le taux d'HbA1c de base pour les deux dosages les plus élevés, des réductions substantielles de la glycémie à jeun et des taux d'insuline à jeun, une baisse moyenne de 28 % des taux de triglycérides et une réduction moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 8 mm Hg qui s'est produite dans les 24 semaines de traitement.

Les auteurs d'un éditorial d'accompagnement sont d'accord avec le Dr Kaplan ^[2]. « Il est remarquable que l'ampleur de la perte de poids avec le tirzepatide ait été similaire à celle obtenue avec le pontage gastrique (by-pass), cela sous-tend qu’il existe de potentielles alternatives en termes d’approches médicales pour le traitement de l'obésité », écrivent-ils.

« La situation évolue et les personnes obèses disposent désormais d'un plus grand nombre d'options pour perdre du poids », écrivent le Dr Clifford J. Rosen, de la faculté de médecine de l'université Tufts à Boston (Massachusetts), et la Dr Julie R. Ingelfinger, rédactrice en chef adjointe du New England Journal of Medicine.

Le double agonisme de l'incrétine "renforce l'activité", selon un expert

Le tirzépatide est le premier agent sur le marché américain issu d'une nouvelle classe d'agonistes d’incrétine double, avec une structure moléculaire conçue pour activer à la fois le récepteur de la protéine 1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), les deux incrétines prédominantes dans l'intestin humain. Cette activité combinée a valu au tirzépatide le surnom de "twincretin".

Le sémaglutide est un agoniste mono-incrétine, dont l'activité se concentre exclusivement sur le récepteur GLP-1.

Le Dr Aronne a établi un lien direct entre l'efficacité apparemment supérieure du tirzépatide par rapport au semaglutide et l'activité incrétine supplémentaire du tirzépatide. « La double approche améliore l'efficacité », a-t-il proposé lors de sa présentation au congrès.

L'efficacité impressionnante et le profil de sécurité rassurant rapportés pour SURMOUNT-1 ouvrent la porte à une nouvelle approche du traitement de l'obésité, qui dans le passé a souvent été relégué au second plan par rapport aux traitements de la dyslipidémie, de l'hypertension et du diabète.

« Maintenant que nous pouvons traiter l'obésité de manière sûre et efficace, il est logique de traiter l'obésité en premier », a recommandé le Dr Aronne.

La Dr Jastreboff a approuvé : « Peut-être pouvons-nous prévenir le diabète en traitant l'obésité directement », a-t-elle fait remarquer.

Les détails de l'étude SURMOUNT-1

L'étude SURMOUNT-1 a randomisé 2 539 patients souffrant d'obésité ou de surpoids et présentant au moins une complication liée au poids dans l'un des 119 sites répartis dans neuf pays. Ils avaient un indice de masse corporelle de 30 kg/m² ou plus, ou de 27 kg/m2 ou plus et au moins une complication liée au poids, à l'exclusion du diabète. Ils ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1 pour recevoir du tirzépatide sous-cutané une fois par semaine (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines, y compris une période d'escalade de dose de 20 semaines.

Les deux principaux critères d'évaluation étaient le pourcentage moyen de variation du poids corporel entre le début de l'étude et à la 72^e semaine et le pourcentage de participants atteignant une réduction d'au moins 5 % du poids corporel initial à la 72^e semaine.

Les effets indésirables les plus fréquents avec le tirzepatide étaient d'ordre gastro-intestinal, et la plupart étaient d'une gravité légère à modérée, survenant principalement pendant l'escalade de la dose. Les événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 4,3 %, 7,1 %, 6,2 % et 2,6 % des participants recevant 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide ou un placebo, respectivement.

L'essai s'est déroulé de décembre 2019 à avril 2022, donc pendant le pic de la pandémie de Covid-19, ce que la Dr Jastreboff a décrit comme un "exploit incroyable."

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.fr sous l’intitulé Tirzepatide Powers 'Unprecedented' Weight Loss in Obesity Trial rédigé par Mitchel L. Zoler. Traduit par Stéphanie Lavaud.

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Crédit image de Une : Dreamstime

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Citer cet article: Tirzepatide : perte de poids « sans précédent » avec une incrétine double - Medscape - 10 juin 2022.