Urticaire chronique spontanée : les nouveautés 2022

Marine Cygler

Auteurs et déclarations

5 mai 2022

Paris, France – A l'occasion du 17ème Congrès Francophone d'allergologie (CFA) qui s'est déroulé du 19 au 22 avril 2022 au Palais des Congrès de la Porte Maillot à Paris, la Pr Angèle Soria (dermatologue, Hôpital Tenon, Paris) a fait le point sur les actualités dans l'urticaire chronique spontanée (UCS). Outre une riche revue de la littérature sur cette maladie chronique inflammatoire cutanée qui associe des papules et des angiodèmes, l'oratrice s'est appuyée dans sa présentation sur deux publications majeures : celle de la conférence internationale de consensus sur la prise en charge de l'urticaire de 2020 et publiée définitivement en 2022[1] à laquelle elle a participé en tant qu'experte et celle du Centre de Preuves en dermatologie de la SFD qui a élaboré des recommandations françaises sur la prise en charge de l'UCS[2].

L'UCS n'est pas une maladie allergique 

Les experts de la conférence de consensus internationale ont rappelé que l'UCS n'était pas une maladie allergique, a souligné la Pre Soria. Il n'y a donc pas de place pour le bilan allergologique dans l'UCS, ce qui signifie que le médecin ne doit pas rechercher d'allergène alimentaire ou d'allergène mycosique ni proposer des régimes pauvres en histamine et/ou en tyramine. Il faut, en revanche, rechercher les facteurs favorisant les poussées. « Près d'un tiers des patients atteints d'UCS vont avoir une exacerbation des poussées par les AINS ou les inhibiteurs de COX1 ou encore l'aspirine à dose anti-inflammatoire. C'est un effet pharmacologique et non allergique », rappelle l'oratrice.

 
Près d'un tiers des patients atteints d'UCS vont avoir une exacerbation des poussées par les AINS ou les inhibiteurs de COX1 ou encore l'aspirine. Pr Angèle Soria
 

Les experts ont voté, avec un consensus fort, contre un bilan extensif et recommandent un bilan minimal restreint ayant pour but d'éliminer un diagnostic différentiel, de différencier les deux sous-types d'UCS et de rechercher les comorbidités associées, en particulier les dysthyroïdies présentes dans 30 % des UCS.

« On sait maintenant qu'il existe deux grands types d'activation mastocytaires », a expliqué Angèle Soria. Chez certains patients, il y a un défaut de la signalisation intracellulaire au niveau des mastocytes et des récepteurs de la surface des mastocytes avec des anomalies de voies activatrices, en particulier la voie de MRGPRX2 et activation du récepteur C5, et des voies inhibitrices qui sont des cibles thérapeutiques comme le Siglec-8 en particulier.

Dans plus de 50 % des cas – « et peut-être jusqu'à 80 %, c'est en cours de publication » – l'UCS est une maladie autoimmune dans laquelle sont impliqués deux types d'activation autoimmune selon la classification Gell et Coombs :  une autoimmunité de type 1 avec des autoIgE dirigés contre de nombreux autoantigènes (anti-TPO, anti-IL 24, anti-DNA...) et une autoimmunité de type 2b avec des autoIgG contre des parties du récepteurs aux IgE.

Ces deux mécanismes peuvent co-exister et être en compétition l'un avec l'autre. « C'est une nouveauté physiopathologique de ces dernières années qui nous a permis de comprendre pourquoi il y avait des bons et des mauvais répondeurs et des répondeurs lents. C'est important de comprendre ces aspects pour pouvoir les expliquer aux patients », indique la Pre Soria.

Les répondeurs rapides sont souvent atteints d'une urticaire avec un mécanisme autoimmun de type 1, alors que les répondeurs lents sont probablement des patients avec une urticaire de type 2b. Bons candidats pour une optimisation rapide du traitement, ceux-ci sont en revanche, très bons répondeurs à la ciclosporine en cas d'échec de l'omalizumab.

L'algorithme thérapeutique dans l'UCS

Voté par les experts au cours de la conférence de consensus internationale, cet algorithme comprend trois lignes de traitements.

En première ligne, le médecin prescrit des anti-histaminiques de deuxième génération, qui peuvent être augmentés jusqu'à quatre comprimés par jour. En cas d'échec, et toujours en association avec les anti-histaminiques à 4 comprimés/jour, il ajoute de l'omalizumab, qu'on peut augmenter jusqu'à 600 mg tous les quinze jours comme la dose asthme.

En cas d'échec de l'omalizumab, celui-ci est remplacé par de la ciclosporine, toujours en association avec les anti-histaminiques.

« Cette conférence de consensus a placé l'omalizumab avant la ciclosporine car il y a un très bon profil de tolérance ce qui est moins le cas de la ciclosporine. Même s'il n'y a pas de données de comparaison de l'omalizumab avec la cisclosporine », commente Angèle Soria qui conseille le  tableau récapitulatif du site de la Société Française de Dermatologie. A noter que la conférence de consensus s'est positionnée contre l'utilisation au long cours de la corticothérapie générale.

Concernant les anti-histaminiques anti-H1 dans l'UCS, le taux de réponse globale avec la posologie AMM est de 39 % et jusqu'à 63 % de bonne réponse en augmentant les doses. Neuf ont une AMM dans l'urticaire : bilastine, cetirizine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, mizolastine, rupatadine. Ce sont désormais des anti-histaminiques de deuxième génération qui sont recommandés car ils sont globalement moins sédatifs, mieux tolérés avec moins d'effets cholinergiques. Les différents antihistaminiques n'ont pas fait l'objet d'essais comparatifs.

Selon le Centre de Preuves en Dermatologie, il n'y a pas d'indication à l'association des anti-histaminiques anti-H1 avec des anti-H2, avec des antagonistes des récepteurs des leucotriènes et avec la corticothérapie générale dans l'UCS. Une étude pharmacologique de 2019 [3] sur la cardiotoxicité des anti-histaminiques anti-H1 est tout à fait rassurante car elle conclut à un excellent profil de sécurité même à quatre comprimés par jour. « Si vous avez des patients âgés, des patients avec un QT long congénital ou d'autres médicaments inducteurs de QT allongé ou des médicaments qui vont allonger le QT (anti-arythmiques, anti-dépresseurs, anti-fongiques...), vous pouvez éventuellement demander un avis cardio avant d'augmenter la dose à quatre comprimés par jour », indique Angèle Soria.

 
Cette conférence de consensus a placé l'omalizumab avant la ciclosporine car il y a un très bon profil de tolérance ce qui est moins le cas de la ciclosporine. Pr Angèle Soria
 

Concernant l'efficacité de l'omalizumab dans l'UCS, différents essais randomisés contrôlés ont montré une réponse complète chez 36 à 70 % des patients et une réponse partielle chez 40 à 60 % avec peu d'effets secondaires. En vie réelle, l'efficacité est augmentée par rapport aux essais randomisés avec un taux de réponse complète de 72 %, de réponse partielle de 17 % pour 4 % d'effets secondaires. Un article récent du groupe européen de biothérapie (EAACI)[4] fait une recommandation forte en faveur de l'omalizumab en add on chez l'adulte et chez l'adolescent à partir de 12 ans en association avec les anti-histaminiques à quatre comprimés par jour en cas d'échec des anti-histaminiques à la dose de quatre comprimés en monothérapie.

« Ce qui est aussi très intéressant dans les publications des dernières années, c'est l'idée qu'il faut optimiser l'omalizumab chez les patients non-répondeurs[5,6]. Ceci est une vraie nouveauté qui ressort de la conférence de consensus : on peut augmenter les doses et raccourcir les intervalles », indique la Pre Angèle Soria. Avant de détailler :  quand l'omalizumab est optimisé, il y a 90 % de répondeurs.

 
Ce qui est aussi très intéressant dans les publications des dernières années, c'est l'idée qu'il faut optimiser l'omalizumab chez les patients non-répondeurs. Pr Angèle Soria
 

Concernant la ciclosporine, une méta-analyse de 18 études a montré un taux global de réponse avec ciclosporine entre 4 et 5 mg/kg/j à 54 % à 4 semaines, 66 % à 8 semaines et à 73 % à 12 semaines. Les effets secondaires de cet immunosuppresseur, dont la prescription ne peut qu'être à durée limitée, sont connus et dose-dépendants. Il faut avant tout surveiller l'HTA et la créatinine.

Penser aux scores et à chercher les biomarqueurs

Dans la conférence internationale de consensus, l'algorithme décisionnel de la prise en charge thérapeutique est fondé sur les scores de contrôle de l'urticaire (UCT). « C'est un score facile à faire qui permet d'adapter le traitement. C'est un score inverse : quand on a zéro, on est très mal contrôlé, le traitement n'est pas efficace du tout. Entre 0 et 12, la conférence de consensus propose de changer le traitement ou d'augmenter les doses selon la situation », a précisé Angèle Soria.

Autre nouveauté : le médecin dispose maintenant de biomarqueurs de réponse thérapeutique selon la ligne thérapeutique [7]. Par exemple, un patient avec une CRP élevée et un taux de D-dimères élevés, deux marqueurs de l'inflammation, sera moins bon répondeur aux anti-histaminiques.

Pour prédire l'efficacité de l'omalizumab, le taux de base des IgE totales est déterminant. Si avant de commencer le traitement par omalizumab, le taux des IgE est inférieur à 43 UI/ml, il y a 33% de non-réponse à M12. S'il est supérieur à 43 UI/ml, vous en avez que 5 % à M12.

« Surtout on va regarder la cinétique de ces taux d'IgE entre M0 et M1. Si le taux d'IgE double pendant cet intervalle, on a 99 % de réponse à l'omalizumab. Le plus important reste la réponse clinique. Mais c'est vrai que si on dispose d'un marqueur, on peut changer plus rapidement le traitement si besoin et ne pas perdre de temps pour le patient qui est parfois en grande souffrance », ajoute-t-elle.

 
Que si on dispose d'un marqueur, on peut changer plus rapidement le traitement si besoin et ne pas perdre de temps pour le patient qui est parfois en grande souffrance. Pr Angèle Soria
 

Encore des molécules dans les pipelines pour les non-répondeurs

En fin de présentation, la Pre Soria a listé quelques molécules en cours de développement qui auraient un intérêt tout particulier pour les 10 % de non-répondeurs à l'omalizumab.

Il s'agit des anticorps anti-Siglec 8 – antolimab (communication au congrès de l'AAAAI en 2020) et lirentelimab[8] –  qui ont été étudiés dans deux phase 2a ayant inclus des patients non répondeurs à l'omalizumab, dont certains ont très bien répondu à ces nouvelles molécules thérapeutiques. Le fenebrutinib, un inhibiteur de la BTK, a aussi été étudié chez des moins bons répondeurs dans le cadre d'un essai de phase 2b[9].

« Il y a aussi pleins de petites molécules en moins de développement qui ciblent les mastocytes mais aussi les éosinophiles et les basophiles ou encore la voie du complément », énumère-t-elle.

Pour mémoire, l'objectif du traitement voté par la conférence de consensus est la rémission complète des symptômes. « Quand on commence à avoir des médicaments efficaces dans une pathologie, on cherche toujours à tendre vers le contrôle. On le voit dans d'autres pathologies comme le psoriasis », conclut-elle.

 

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