Résultats positifs de l’ARNi pour réduire le taux d'apolipoprotéine(a) dans l’essai de phase I APOLLO

Etats-Unis – Annoncés en février dernier, les bons résultats de l’étude APOLLO , une étude de phase I portant sur le SLN360, un petit acide ribonucléique double brin interférent (anti-sens) qui cible l'apolipoprotéine(a) ont été présentés en détails et discutés lors d'une session d'essais cliniques de dernière minute à la session scientifique 2022 de l'American College of Cardiology (ACC) et publiés simultanément dans le Journal of the American Medical Association^[1,2].

Réduction significative de la lipoprotéine (a)

L'ARN interférent court (ARNsi) SLN360 a été bien toléré et a réduit la lipoprotéine (a) jusqu'à 98 % chez des volontaires sans maladie cardiovasculaire mais avec une lipoprotéine a, Lp (a), élevée dans l'essai APOLLO qui visait à tester de petites doses.

Une dose sous-cutanée unique de SLN360 (Silence Therapeutics) a entrainé une réduction dose-dépendante des taux plasmatiques de Lp(a) d'une médiane de 46 %, 86 %, 96 % et 98 % entre environ 45 et 60 jours avec 30 mg, 100 mg, 300 mg et 600 mg, respectivement.

Les taux de Lp(a) à 150 jours étaient inférieurs de 70 % et 81 % aux valeurs initiales avec les doses de 300 mg et 600 mg.

De plus, pour les participants recevant les deux doses les plus élevées, l'ApoB a été réduite de 21 % et 24 %, respectivement, et le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), l’a été de 21 % et 26 %, respectivement.

« Le développement de thérapies ciblant l'ARN messager a permis une réduction significative de la lipoprotéine (a). Il reste à déterminer si ces réductions peuvent avoir un impact sur l'incidence de la pathologie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) ou empêcher la progression de la sténose aortique, mais nous pensons que cet optimisme est justifié », a déclaré le chercheur principal, le Dr Steven E. Nissen (Cleveland Clinic, Ohio).

Intégrer la mesure de la Lp (a) aux recommandations

Le Dr Nissen a déclaré à theheart.org | Medscape Cardiology que l'un des points clés à retenir de l'étude est la nécessité de tester plus systématiquement la Lp(a). Des tests automatiques sont disponibles dans presque tous les hôpitaux, mais ils utilisent des systèmes à deux unités (nmol/L et mg/dL) et les seuils de risque varient. La clinique de Cleveland teste actuellement tous les patients de son unité de soins intensifs cardiaques et de sa clinique de prévention.

« Quand quelqu'un arrive avec un infarctus du myocarde (IdM) dans la quarantaine, nous mesurons ce taux et on obtient 100, 150 (mg/dL), un taux clairement anormal, mais souvent ces patients n'ont pas beaucoup d'autres facteurs de risque », a déclaré le Dr Nissen. « Donc, ce facteur de risque est très probablement l’explication de leur maladie prématurée. Nous devons maintenant éduquer tout le monde sur l'importance de tester la Lp (a) ».

Lors d'une conférence de presse, la coprésidente du programme de l’ACC 22, la Dr Pamela B. Morris (Université médicale de Caroline du Sud, Charleston), a déclaré que tester la Lp (a) n'est pas bien remboursé par les assureurs et que ses patients renoncent souvent au test car ils ne comprennent pas son intérêt.

« Ce que le Dr Nissen vous dit, c’est qu’il devrait être mesuré chez tout le monde au moins une fois, nous sommes d’accord, mais cela ne fait pas partie aujourd’hui des recommandations clés », a-t-elle ajouté. « Je pense si les directives l'imposent alors les assureurs suivront. »

Les recommandations considèrent actuellement une Lp(a) élevée comme un « facteur de risque », ce qui peut permettre de recommander a minima un traitement du LDL-C chez les patients présentant un risque limite et une Lp(a) très élevée, a noté le Dr Nissen. « Mais nous devons aller au-delà de cela ».

Analyses de sécurité

Le premier essai APOLLO chez l'homme a évalué 32 adultes sans maladie cardiovasculaire athérosclérotique connue mais avec un taux de Lp(a) supérieure à 150 nmol/L (environ 60 mg/dL). Ils ont reçu l'une des quatre doses de SLN360 ou un placebo par voie sous-cutanée. Les participants ont été suivis dans une unité de recherche pendant les premières 24 heures, puis suivis périodiquement jusqu'à 150 jours. A l’inclusion, leur niveau médian de Lp(a) était de 224 nmol/L, le niveau moyen d'ApoB était de 85 mg/dL et le niveau moyen de LDL-C était de 108 mg/dL.

Les événements indésirables survenus pendant le traitement étaient généralement légers, principalement des réactions au site d'injection de grade 1 (83 % à 30 mg, 100 % à 100 mg, 67 % à 300 mg et 33 % à 600 mg) et des céphalées (33 %, 17 %, 0 % et 83 %).

À la dose la plus élevée, la protéine C-réactive a augmenté chez quatre patients et le nombre de neutrophiles chez trois. Les taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase étaient trois fois supérieurs à la limite supérieure de la normale chez un patient à la dose la plus faible.

Un participant du groupe recevant la dose la plus faible a présenté deux événements indésirables graves non liés au SLN360 au jour 45 après avoir reçu un vaccin contre le SARS-Co-V-2.

Le Dr Nissen a fait remarqué que la sécurité ne peut pas être évaluée de manière exhaustive dans un essai de cette durée ou de cette taille et que le suivi a été prolongé à 1 an dans les deux groupes à dose la plus élevée.

Le recrutement se poursuit dans le bras à doses croissantes de l'étude chez les patients présentant une Lp(a) élevée et des antécédents de maladies CV athérosclérotiques stables. Une étude de phase 2 du SLN360 est également prévue au second semestre 2022, dans l'attente des discussions réglementaires.

Mais cela réduira-t-il les événements ASCVD ?

Invitée à commenter l'étude, la Dr Vera Bittner (Université de l'Alabama à Birmingham) a déclaré que le développement d'agents abaissants spécifiquement la Lp(a) était un "Saint Graal" depuis des années et a félicité les auteurs pour un essai réussi démontrant une baisse de Lp( a) aussi claire.

Elle a interrogé le Dr Nissen sur le fait que dans les essais sur les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) la baisse absolue de la Lp(a) est plus importante à des niveaux de base plus élevés.

Le Dr Nissen a répondu que ce type d'analyse n'était pas possible en raison de la petite taille de l'échantillon, mais « que ces agents dégradent si efficacement l'ARN messager, qu’il est très probable que nous verrons une suppression robuste des niveaux plasmatiques quel que soit le niveau de base ».

La Dr Bittner a également demandé si « le LDL-C avait diminué en raison de la teneur en cholestérol de la lipoprotéine (a) ou s’il y avait un effet supplémentaire sur les particules de LDL elles-mêmes ? »

« C'est une question vraiment intéressante à laquelle il faudra répondre », a répondu le Dr Nissen. « Il y a une certaine controverse quant à savoir dans quelle mesure la suppression de la lipoprotéine (a) réduira le LDL parce que les tests de LDL mesurent à la fois le LDL qui est dans la lipoprotéine (a) et le LDL qui ne l'est pas... ».

La Dr Bittner a également mentionné l'élévation de la protéine C-réactive et de la leucocytose, qui n'a pas été observée dans d'autres études sur les ARNsi. Le Dr Nissen a répondu que les augmentations de la protéine C-réactive se sont produites dans les premiers jours après l'administration et ont disparu après environ une semaine. « Je ne vois pas cela comme un problème limitant à long terme. »

Dans un éditorial qui accompagne l’article, le Dr Brian Ference (Université de Cambridge, Royaume-Uni), suggère qu'étant donné que les particules de Lp(a) en circulation peuvent se retrouver progressivement piégées dans la paroi artérielle au fil du temps, il est peu probable que l'abaissement de la Lp(a) pour seulement quelques années et en démarrant tardivement dans la vie annihile l'effet d'une exposition à vie à la Lp(a). Il est probable qu’elle ne réduise le risque d'événement cardiovasculaire que d'environ 10 à 15 %.

Il a appelé à une évaluation continue de l'innocuité et de l'efficacité du SLN360 et de l'olpasiran, un agent ARNsi similaire au début de son développement clinique, et a déclaré que d'autres informations sur la question de savoir si des réductions absolues importantes de la Lp (a) peuvent réduire le risque d'événements cardiovasculaires majeurs proviendront d'essais cardiovasculaires, tels que l'essai de phase 3 Lp(a)HORIZON en cours. Lequel fait suite à de solides résultats de phase 2 obtenus avec l'agent antisens AKCEA-APO (a) -LRx.

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre APOLLO: SLN360 Clears First Major Hurdle, Hammering Lp(a). Traduit par Stéphanie Lavaud.

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Citer cet article: Résultats positifs de l’ARNi pour réduire le taux d'apolipoprotéine(a) dans l’essai de phase I APOLLO - Medscape - 18 avr 2022.