Cancer de l’œsophage résécable : nivolumab, le nouveau standard en adjuvant

Nathalie Raffier

Auteurs et déclarations

11 avril 2022

France, Paris – Avec un suivi minimum de 14 mois, le nivolumab – un anticorps monoclonal qui se fixe au récepteur des programmed cell death 1 (PD-1) – confirme son efficacité et son profil de tolérance favorable, ce qui renforce son utilisation en tant que traitement adjuvant de référence dans les cancers de l’œsophage (CO) et de la jonction œsogastrique (CJOG) réséqués avec persistance d’un résidu tumoral après une radiochimiothérapie néoadjuvante. Ces résultats, qui changent déjà les pratiques en France, étaient présentés au congrès de la Société nationale française de gastroentérologie (JFHOD 2022)[] 1].

En France, 4 500 cancers de l’œsophage sont diagnostiqués chaque année, dont 75 % chez l’homme. Le sombre pronostic – 10 à 15 % de survie à cinq ans – est lié au cancer souvent découvert à un stade avancé mais également aux comorbidités et au mauvais état général fréquents des malades.

Le CO, pourtant le quatrième cancer digestif le plus fréquent en France, pâtissait d’un déficit de thérapeutiques

Suivi supplémentaire de huit mois

Le risque de récidive du cancer de l’œsophage (CO) et de la jonction œsogastrique (CJOG) après une radiochimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie reste élevé. Jusqu’alors, dans les cancers localisés résécables, le traitement « adjuvant » était en réalité un traitement uniquement « néoadjuvant », en l’occurrence multimodal à base de radio-chimiothérapie (voire de la chimiothérapie seule dans les CJOG) précédant la chirurgie, dans l’optique de réduire les récidives. « Le CO, pourtant le quatrième cancer digestif le plus fréquent en France, pâtissait d’un déficit de thérapeutiques », souligne la Pre Astrid Lièvre (CHU de Rennes), qui a participé à un premier essai de phase 3 international et randomisé contre placebo (CheckMate 577) évaluant l’inhibiteur de check point immunitaire nivolumab (anti-PD-1) dans le CO (adénocarcinome ou cancer épidermoïde) et le CJOG réséqués après une radiochimiothérapie néoadjuvante (avec persistance d’un résidu tumoral sur la pièce opératoire).

Selon les premiers résultats de CheckMate 577 publiés en 2021 avec un suivi médian de 24 mois et un suivi minimal de 6 mois [2], le nivolumab avait démontré qu’il était en mesure de réduire la survie sans maladie (DFS) par rapport au placebo. Aux JFOHD 2022, la Pre Astrid Lièvre a rapporté l’efficacité et la sécurité satisfaisantes du nivolumab après un suivi supplémentaire de huit mois (suivi médian 32 mois et suivi minimal de 14 mois).

Doublement la DFS médiane

Les patients avec un CO/CJOG de stades II/III réséqué (R0) après une radiochimiothérapie néoadjuvante et présentant un résidu tumoral (≥ ypT1 or ≥ ypN1) ont été randomisés pour recevoir du nivolumab 240 mg ou un placebo toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis du nivolumab 480 mg ou placebo toutes les quatre semaines pour une durée maximale de traitement d’un an. Le ratio des inclusions était de 2/1 avec 532 patients dans le bras nivolumab et 262 dans le bras placebo, avec un recrutement majoritaire en Europe et en Amérique du Nord.

Dans les deux groupes, environ 70 % des patients présentaient un adénocarcinome et 60 % un statut ganglionnaire ≥ ypN1. Le traitement devait être instauré entre 1 et 4 mois au maximum post-chirurgie. Le critère de jugement principal était la DFS et les critères d’évaluation exploratoires comprenaient la survie sans métastase à distance (DMFS).

« Avec un suivi minimum de 14 mois, le nivolumab en adjuvant a permis un doublement la DFS médiane versus placebo et une amélioration d’environ 13 mois de la DMFS médiane versus placebo », résume Astrid Lièvre.

Un doublement de la durée de survie sans récidive sous nivolumab

Vis-à-vis de la survie sans récidive (critère principal), ces derniers résultats ajoutent un bénéfice supplémentaire par rapport à la première publication en 2021. Finalement, la survie médiane sans récidive est plus que doublée : 22,4 mois dans le bras nivolumab contre 10,4 mois dans le bras placebo (médiane = 22,4 +/-11,0 mois ; HR : 0,69 ; 96,4% IC [0,56-0,86] ; P = 0,0003).

la survie médiane sans récidive est plus que doublée : 22,4 mois dans le bras nivolumab contre 10,4 mois dans le bras placebo

La réduction du risque de récidive à distance ou de décès est de 29 %. Ces bénéfices sont retrouvés quels que soient les sous-groupes mais sont encore plus marqués dans le cancer épidermoïde, selon le statut ganglionnaire et l’expression de PDL-1 (le ligand de PD-1 est un facteur prédictif de réponse à l’immunothérapie en général).

La survie sans métastase à distance (critère secondaire) était, elle aussi, favorablement impactée, de 16,6 mois dans le bras placebo et 29,4 mois (0,58-0,87) dans le bras nivolumab (HR 0,71). Ces résultats sont d’autant plus applicables en pratique clinique en France que les populations caucasiennes étaient majoritaires (la majorité des essais cliniques dans CO sont souvent conduits dans les pays asiatiques), et que le type histologique principal était l’adénocarcinome de la JOG et du tiers inférieur de l’œsophage, rencontré de plus en plus souvent en Europe. 

Un profil de tolérance favorable

La plupart des évènements indésirables liés au traitement (EILT) étaient de grade 1-2 (fatigue, diarrhées, prurit, rash cutané et hypothyroïdie). Les effets secondaires sévères (grades 3-4) étaient identiques dans les deux bras (34 et 32 % dans les bras nivolumab et placebo, respectivement) et moindres lorsque l’on regarde les EILT spécifiques au traitement (13 % contre 6 %). 9 % des EILT sous nivolumab contre 3 % sous placebo ont entraîné l’arrêt du traitement. Moins de 1 % des patients ont présenté un EILT immunomédié sévère (grades 3 et 4 : EILT pulmonaires et gastro-intestinaux).

Grâce à ce suivi à plus long terme de l’essai international CheckMate 577 confirmant son bénéfice, le nivolumab devient un standard de traitement

La Pre Astrid Lièvre a conclu : « Grâce à ce suivi à plus long terme de l’essai international CheckMate 577 confirmant son bénéfice, le nivolumab devient un standard de traitement (autorisation d’accès précoce pour 12 mois délivré depuis le 25 janvier 2022 et avis favorable au remboursement de la Commission de transparence en date du 18 mars), à la condition de le prescrire dans les conditions strictes de réalisation de l’étude. C’est pourquoi nous devons prendre l’habitude de prescrire une radiochimiothérapie plutôt qu’une chimiothérapie seule, notamment dans les adénocarcinomes de la jonction oeso-gastrique résécables ».

Pr Astrid Lièvre déclare un lien d’intérêt avec Bristol Myers Squibb en rapport avec cette présentation.

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