Maladie d’Alzheimer : une équipe française identifie 75 facteurs de risque génétique

Anne-Gaëlle Moulun

Auteurs et déclarations

11 avril 2022

Lille, France — Des chercheurs lillois ont identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer, dont 42 n’avaient encore jamais été associés à la maladie. Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille, explique à Medscape ces découvertes qui permettent d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

Groupes à risque

La maladie d’Alzheimer est une pathologie multifactorielle complexe, qui touche environ 1 200 000 personnes en France. La majorité des cas serait causée par l’interaction de différents facteurs de prédispositions génétiques avec des facteurs environnementaux. « La composante génétique de la maladie d’Alzheimer est particulièrement forte : elle atteint 60 à 80 % de risque attribuable », précise Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille. « Caractériser la composante génétique de la maladie d’Alzheimer est un enjeu important, car ce type d’analyse génétique permet de mettre en évidence les processus physiopathologiques impliqués, mais aussi car cela permet de développer des scores de risque génétique pour déterminer, en population, si des groupes de personnes sont à risque de développer la maladie. Pour l’instant, ce score ne peut pas être utilisé en clinique », tient-il néanmoins à indiquer.

21 millions de variants étudiés

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont mené une étude d’association pangénomique (en anglais genome-wide association study, GWAS) sur le plus grand groupe de patients Alzheimer mis en place jusqu’ici.

« Nous avons comparé le génome d’individus malades avec celui d’individus considérés comme sains pour déterminer la fréquence de variants génétiques. Nous avons étudié 21 millions de variants chez 111 000 malades et 677 000 témoins. Si la fréquence de ces variants est plus importante chez les malades, elle est associée à une augmentation du risque et si elle est plus faible, elle est associée à une protection », développe Jean-Charles Lambert.

Les chercheurs ont pu identifier 75 régions du génome (loci) associés à la maladie d’Alzheimer, dont 33 étaient déjà connus et 42 n’avaient jusqu’ici pas été impliqués. « Nous avons doublé notre connaissance de la maladie d’Alzheimer avec cette étude », se félicite Jean-Charles Lambert.

 
Les chercheurs ont pu identifier 75 régions du génome (loci) associés à la maladie d’Alzheimer, dont 33 étaient déjà connus et 42 n’avaient jusqu’ici pas été impliqués.
 

Importance de la réponse inflammatoire

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. Les scientifiques ont ici confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production des peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de la protéine Tau. « La bonne nouvelle, c’est que des stratégies thérapeutiques en cours de développement ciblent déjà ces processus », souligne le directeur de recherche.

Cette étude a par ailleurs confirmé et étendu l’implication de la réponse inflammatoire. « La maladie d’Alzheimer semble être une maladie immune avec une réponse inflammatoire importante, qui implique notamment des cellules microgliales (cellules immunitaires qui jouent un rôle « d’éboueur » dans le système nerveux central), mais aussi la voie du TNF-alpha, le facteur de nécrose tumorale alpha », détaille Jean-Charles Lambert.

Score de risque génétique

Pour, lui, le message principal qui ressort de cette analyse c’est qu’une monothérapie ne sera probablement pas efficace dans la maladie d’Alzheimer. « Il faut une polythérapie, avec différents points d’entrée selon les individus », résume-t-il.

En s’appuyant sur leurs résultats, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui permet de mieux évaluer qui, parmi les personnes souffrant de troubles cognitifs, évoluera vers une maladie d’Alzheimer, dans les trois ans après la mise en évidence clinique des troubles. Ce score est pour l’instant destiné à la mise en place d’essais cliniques mieux ciblés et non à la pratique clinique.

L’équipe souhaite désormais poursuivre ses travaux dans un groupe encore plus large pour valider et étendre ses résultats, tout en développant de nombreuses approches de biologie cellulaire et moléculaire pour déterminer le rôle de ces facteurs génétiques dans le développement de la maladie. « Il y a encore beaucoup de choses à découvrir et ensuite il faut leur donner du sens biologique », commente Jean-Charles Lambert.

Par ailleurs, les recherches génétiques ayant pour le moment principalement été menées sur des populations d’origines caucasiennes, l’un des enjeux à venir sera de pratiquer le même type d’études dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à une autre, ce qui renforcerait leur importance dans le processus physiopathologique.

 

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