POINT DE VUE

Mavacamten dans la cardiomyopathie hypertrophique : soyons optimistes mais prudents

Dr John Mandrola

5 avril 2022

Washington DC, Etats-Unis   Le médicament mavacamten innovant et premier de sa catégorie [inhibiteur allostérique de la myosine cardiaque] semble être une avancée pour les patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique. Néanmoins, il faut rester prudents.

Lors d’une Session Scientifique du congrès de l’American College of Cardiology (ACC) 2022, le Dr Milind Desai, de la Cleveland Clinic a présenté les résultats de l’étude VALOR-HCM [1] .

Nous savions depuis 6 semaines, à la lecture d’un communiqué de presse [2] rédigé par la compagnie, que l’étude contrôlée contre placebo était positive pour le mavacamten. Nous savons aujourd’hui que les résultats sont très positifs.

L’étude a enrôlé 112 patients ayant une forme clinique sévère de cardiomyopathie hypertrophique, et un gradient intraventriculaire (GIV). Tous les patients recrutés étaient candidats à un traitement de réduction septale (TRS) avec soit une myomectomie, soit une alcoolisation d’une coronaire septale.

L’absence d’indication à la myomectomie après 16 semaines de traitement par mavacamten était le critère principal, soit par décision du patient et du clinicien soit par absence d’éligibilité. Les critères secondaires correspondaient à des paramètres cliniques spécifiques et aux données de l’échocardiogramme.

Les patients avaient une maladie sévère. Plus de 90% avaient des symptômes en classe III de la New York Heart Association, avec un gradient post effort en moyenne à plus de 80mmHg. La plupart étaient déjà traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques voire les deux.

Le Dr Desai a insisté sur le fait que ces patients étaient adressés pour un TRS. L’étude n’a duré que 16 semaines parce qu’il apparaissait non éthique aux chercheurs de laisser les patients dans le bras placebo plus longtemps. L’orateur a précisé que les effets du médicament n’apparaissaient qu’entre 4 et 8 semaines. Les patients pouvaient opter pour le TRS à tout moment.

Les résultats de VALOR-HCM

Les résultats de VALOR-HCM sont largement en faveur du mavacamten. Seulement 18% des patients dans le bras mavacamten ont eu une indication à la myomectomie contre 77% des patients dans le bras placebo. Le risque absolu était réduit de 59 %.

Le mavacamten s’est avéré efficace également sur les paramètres cliniques et échocardiographiques. L’amélioration d’une ou plusieurs classes fonctionnelles de la NYHA, du gradient d’obstruction ventriculaire gauche, du gradient lors de la manœuvre de Valsalva, du taux de NT-pro-BNP et de celui de la troponine, tous étaient améliorés par le mavacamten par rapport au placebo.

 
Le mavacamten s’est avéré efficace également sur les paramètres cliniques et échocardiographiques.
 

Les effets secondaires n’étaient pas préoccupants. Deux patients dans le bras mavacamten ont eu une fraction d’éjection inférieure à 50%. Le Dr Desai a précisé que la titration des doses a permis leur maintien dans l’étude.

Le Dr Desai a présenté une belle (sic) diapositive sur les limites de l’étude. Il a précisé que le critère principal était bien le fait d’une diminution d’éligibilité au TRS par rapport aux recommandations plutôt qu’un choix personnel d’éviter le TRS.

Parmi les limites notables, l’étude a été de courte durée, aussi nous ne savons pas si à long terme les patients échapperaient au TRS. L’intervenant a aussi précisé que le but de VALOR-HCM n’était pas d’évaluer les critères de sécurité comme les arythmies et la mort subite.

Il faut plus de données au sujet des critères de sécurité

Un des mécanismes d’action du mavacamten est d’inhiber l’efficacité du sarcomère et de réduire la contractilité. Ni l’étude VALOR ni EXPLORER  ne peuvent affirmer la sécurité à long terme du traitement.

Une fois approuvés, ce qui est attendu dans le courant du mois, ces produits seront largement utilisés.

Dans un monde parfait nous pouvons espérer et demander que le laboratoire Bristol Myers Squibb fera une plus longue étude.

Mon impression première, puisque les biomarqueurs tels NT pro BNP et troponine sont en faveur du mavacamten, est que la dangerosité n’est pas le problème principal. Mais, il serait préférable d’avoir des données plutôt que des impressions.

 
Mon impression première, est que la dangerosité n’est pas le problème principal.
 

Etude en aveugle

Les patients n’avaient plus d’indication au TRS soit en raison de moindres symptômes, soit de l’amélioration des paramètres échocardiographiques. Pour éviter les biais concernant les symptômes, il était crucial que l’étude soit réalisée en aveugle. 

Les patients de VALOR-HCM ont eu des échocardiographies séquentielles qui ont assurément mené à des ajustements thérapeutiques. De leur côté, les patients dans le bras placebo ont eu peu, sinon pas d’ajustement. Mais, les patients recevant le traitement, pouvaient-il être à même de signaler une diminution des symptômes ? J’aurais aimé consulter un tableau décrivant les raisons pour lesquelles les patients n’avaient plus les critères d’éligibilité au TRS…

 
J’aurais aimé consulter un tableau décrivant les raisons pour lesquelles les patients n’avaient plus les critères d’éligibilité au TRS…
 

Pour la pratique courante, on retiendra

Les essais offrent souvent le meilleur scénario concernant une intervention parce qu’ils sélectionnent les meilleurs patients et que le suivi est tiré au cordeau.

C’est notamment le cas pour VALOR-HCM. Les patients ont été recrutés dans des centres d’excellence puis ont eu un suivi précis avec titration de la dose. 

Mais, vous le savez comme moi, cela ne reflète pas le monde réel.

Ce sont des experts qui ont enrôlé les patients dans cette étude. Or, l’existence d’un nouveau produit et sa commercialisation conduiront à « une sensibilisation à la maladie » et je crains que le mavacamten soit prescrit aux patients ayant une forme modérée de la maladie. Cela pourrait être judicieux mais, il faudra avoir des preuves à l’appui pour une utilisation plus large.

A noter aussi que les critères d’exclusion dans VALOR-HCM étaient stricts. Les patient ayant une fibrillation auriculaire et ceux porteurs d’un défibrillateur automatique implanté ont été exclus. Tous les patients devaient être capables d’effectuer un test d’effort pour être enrôlés. Ces critères éliminent un nombre important de patients ayant une cardiomyopathie hypertrophique.

Des effets majeurs mais une évaluation sur peu de patients

Une différence de risque absolu de 58 % est une sacrée différence d’efficacité que j’ai rarement observée aussi loin que je m’en souvienne.

Un papier empirique [3] sur les essais avec d’aussi importantes efficacités thérapeutiques pointe que ces résultats sont souvent le fait d’études avec un faible recrutement et que quand d’autres essais sont réalisés ultérieurement, avec un plus grand nombre de sujets, l’importance de l’effet devient moins notable.

Il est possible que le mavacamten soit aussi efficace, mais nous sommes sur le point de délivrer un médicament sur une base de 400 patients. Cela me donne à réfléchir.

 
Nous sommes sur le point de délivrer un médicament sur une base de 400 patients. Cela me donne à réfléchir.
 

Transparence

L’article est en cours de publication. Les détails de l’étude complète avec supplément en diront plus que ces quelques diapositives.

Bristol Myers Squibb a sponsorisé, financé et conduit les études statistiques de cette étude. Ce n’est pas inhabituel. Mais, j’attends avec hâte l’examen de la Food and Drug Administration parce que les experts auront accès aux données brutes. Cette analyse indépendante des données, si elle confirme les conclusions de l’étude, nous donnera confiance en ce nouveau produit.

 
J’attends avec hâte l’examen de la Food and Drug Administration parce que les experts auront accès aux données brutes.
 

Conclusion

Les patients ayant une cardiomyopathie hypertrophique font face à des choix difficiles. Eviter la morbidité de la réduction septale est une excellente option. Ces premières données concernant l’inhibition de la myosine avec le mavacamten semblent prometteuses. Je suis optimiste mais prudent, il y a encore beaucoup à apprendre concernant les détails de cette étude et les effets à long terme de ce nouveau médicament.

Aussi, il est séduisant de penser que l’inhibition de la myosine serait un effet de classe. Un autre inhibiteur de la myosine [4]  est prometteur pour modifier l’évolution de la cardiomyopathie hypertrophique.

 
Cela fait du bien d’être optimiste pour une découverte potentiellement capitale dans une maladie difficile.
 

Cela fait du bien d’être optimiste pour une découverte potentiellement capitale dans une maladie difficile.

 

Cette opinion a été initialement publiée sur Medscape.com.John M. Mandrola. Mavacamten in Hypertrophic Cardiomyopathy: Reasons for Both Optimism and Caution –  2 avril 2022. Traduit par le docteur Jean-Pierre Usdin.

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