Greffes : des poumons de groupe A convertis en groupe O

Hélène Joubert

Auteurs et déclarations

8 mars 2022

Toronto, Canada-- Transformer le groupe sanguin d’un greffon pour le rendre du groupe O. Cette idée à priori simple pourrait remédier en partie au problème de la pénurie de greffons d’organes solides. Des chercheurs canadiens travaillant sur le poumon s’approchent de cet objectif et viennent de publier un premier succès dans Science Translational Medicine: ils ont converti des poumons du groupe A (ABO-A) en groupe O (ABO-O) donc capables d'être reçus par des receveurs de n'importe quel groupe.

La chercheuse Aizhou Wang (Latner Thoracic Surgery Research Laboratories, Toronto General Hospital Research Institute), premier auteur, et le Pr Jacques Chiaroni, directeur de l’Établissement français du sang Alpes-Méditerranée, ont répondu à Medscape édition française.

Un défi majeur dans la transplantation pulmonaire est le besoin d’appariement des groupes sanguins ABO. « Par contraste avec le système rhésus, les groupes sanguins ABO ne sont pas portés par des protéines mais par des sucres, explique le Pr Jacques Chiaroni, des antigènes présents à la surface des globules rouges, mais également de nombreux tissus.

C’est pourquoi le groupe ABO s’oppose non seulement à la transfusion incompatible, mais aussi à la transplantation d’organes incompatibles. En d’autres termes, ne pas respecter le groupe ABO dans le cadre de la greffe d’un poumon, c’est s’exposer au rejet suraigu inévitable du greffon. D’où la complexité de l’appariement des greffons, qui doivent être non seulement compatibles HLA, mais au-delà, doivent respecter les groupes ABP et rhésus, ce qui réduit considérablement les chances de trouver l’identique, dans un contexte déjà compliqué de pénurie d’organes. D’où l’idée de contourner le système ABO en produisant des organes du groupe O et donc universels, afin d’augmenter les chances d’être greffé pour de nombreux patients en insuffisance respiratoire aiguë ». 

Pour relever ce défi, des chercheurs canadiens menés par Marcelo Cypel (Latner Thoracic Surgery Research Laboratories, Ajmera Transplant Centre, Toronto General Hospital Research Institute, University Health Network, et University of Toronto, Canada) ont utilisé en combinaison deux enzymes de nouvelle génération, des glycosidases particulièrement puissantes : une N-acétylgalactosaminase (l’A-Ag est GALNAC-N-acétylgalactosamine), et une N-acétylgalactosidase (le B-Ag est un galactose) pour « décaper » et convertir les poumons du groupe A (ABO-A) en groupe O (ABO-O).

A noter, le criblage d'enzymes qui éliminent les antigènes sanguins de type B est en cours.

La capacité de ces enzymes à éliminer l’antigène A dans les solutions de perfusat d’organe a été examinée sur cinq échantillons de globules rouges ABO-A1 humains et trois aortes humaines après incubation statique. Les enzymes ont éliminé respectivement plus de 99 et 90 % d’A-Ag des globules rouges et des aortes, à des concentrations aussi faibles que 1 μg/ml.

L’innocuité et l’efficacité préclinique de l’utilisation de ces enzymes pour éliminer l’antigène A (A-Ag) des poumons de donneurs humains ont ensuite été testées à l’aide d’une perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP).

Huit poumons humains ABO-A1 ont ainsi été traités par EVLP. Les analyses de base de l’A-Ag dans les poumons ont révélé une expression principalement dans les cellules endothéliales et épithéliales. L’EVLP des poumons avec un perfusat contenant une enzyme a éliminé plus de 97 % de l’A-Ag endothélial en 4 heures. Aucune toxicité pulmonaire aiguë liée au traitement n’a été observée.

Ces résultats montrent que la déplétion de l’A-Ag pulmonaire du donneur peut être obtenue avec un traitement EVLP « et qu’une élimination réussie de l’antigène du groupe sanguin A est possible sans changement manifeste de la santé pulmonaire, résume Jacques Chiaroni.

 
Une élimination réussie de l’antigène du groupe sanguin A est possible sans changement manifeste de la santé pulmonaire. Pr Jacques Chiaroni
 

Aizhou Wang, docteur ès sciences, et investigateur de l’étude : « Notre travail constitue une combinaison exceptionnelle de mouvements pionniers récents dans plusieurs domaines - la découverte d’enzymes efficaces pour l’élimination des antigènes utilisées à l’origine pour la transfusion sanguine, et le développement de la perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP) qui a été lancée par les équipes du programme de transplantation pulmonaire de Toronto au Centre de transplantation Ajmera de l’University Health Network, en tant que plate-forme pour le traitement. Cet article représente donc une première du genre présentant le concept d'élimination de l'antigène du groupe sanguin dans l’organe entier humain. »

Essai transformé pour la simulation ex vivo de la transplantation

Seconde partie de l’expérience, une greffe incompatible avec ABO a ensuite été simulée avec un modèle ex vivo de rejet médié par des anticorps utilisant du plasma ABO-O comme substitut de la circulation du receveur à l’aide de trois poumons de donneurs. Le traitement des poumons du donneur a minimisé la liaison des anticorps, le dépôt de complément et les lésions médiées par les anticorps par rapport aux poumons témoins. Cela suggère que cette technique pourrait réduire les lésions induites par les anticorps in vivo.

Des questions en suspens

La question clé est la suivante : à plus long terme, les antigènes peuvent-ils réapparaître ? Cette question du comportement des anticorps du receveur face à la réapparition des antigènes à la surface du greffon est fondamentale, souligne le Pr Chiaroni : « En effet, l’organe greffé pourrait devenir, au bout d’un certain temps, incompatible avec le groupe du receveur. On ne sait pas quel serait le comportement du système immunitaire du receveur, si l’on a pu induire ou pas un système de tolérance du fait de ce décapage initial de l’antigène du groupe du donneur qui permettrait au système immunitaire de le considérer comme soi. Les réponses ne pourront être fournies que pas l’expérience in vivo ». 

 
L’organe greffé pourrait devenir, au bout d’un certain temps, incompatible avec le groupe du receveur. Pr Jacques Chiaroni
 

« Les antigènes peuvent en effet réapparaître, concède Aizhou Wang. Nous étudions actuellement cela dans un modèle de souris humanisée. Cependant, il est vrai que la pertinence clinique de ce modèle peut encore être discutable. Ce que l’on sait aujourd’hui c’est qu’avec les reins, la greffe incompatible ABO est réalisée en toute sécurité avec élimination des anticorps et des cellules immunitaires du receveur avant, pendant et après la greffe (une procédure appelée désensibilisation—Voir encadré en fin de texte).

Il est bien décrit que malgré la désensibilisation, les anticorps du receveur réapparaissent sans provoquer de rejet ». Cela témoigne d’une adaptation du système immunitaire. Le recul que nous avons avec le rein laisse espérer que les anticorps synthétisés par le patient receveur sont peut-être moins toxiques, moins agressifs. L’espoir est qu’une fois le cap du rejet suraigu passé, le système immunitaire s’adapte au greffon. C’est l’enjeu majeur qui ne pourra être vérifié que lors du passage à la greffe in vivo chez l’animal d’abord, puis chez l’homme. « Nous prévoyons un essai clinique humain qui débutera dans les 12 à 18 prochains mois », précise Aizhou Wang.

 
Nous prévoyons un essai clinique humain qui débutera dans les 12 à 18 prochains mois. Aizhou Wang
 

Deux approches pour éliminer les antigènes incompatibles

Afin de contourner l’incompatibilité ABO, deux approches sont envisagées dont celle consistant à éliminer les antigènes incompatibles ABO exprimés sur les cellules à greffer. C’est ce qui est présenté dans cette publication. D’ores et déjà, quelques travaux d’équipes dans le monde ont été publiés qui décrivent l’élimination des antigènes de type sanguin rénal du babouin en utilisant d’autres types d'enzymes sans perfusion ex vivo.

La seconde approche consiste à éliminer les anticorps incompatibles ABO dans le sang des patients à greffer. C’est d’ailleurs ce qui est réalisé aujourd’hui pour les greffes rénales où, par exemple, l’élimination des anticorps anti-A chez un patient de groupe O autorise la greffe d’un rein de groupe A.

 

Liens d’intérêt :

Le Pr Jacques Chiaroni déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec cette publication.

Suivez Medscape en français sur Twitter.

Suivez theheart.org |Medscape Cardiologie sur Twitter.

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....