France — En février 2017, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié une liste de 12 pathogènes prioritaires résistants aux antibiotiques, qui constituent les principales menaces bactériennes pour la santé humaine (voir encadré en fin de texte).

Cette liste doit logiquement guider les programmes de R&D et permettre de répondre aux enjeux actuels et futurs que dessine l’essor des souches antibiorésistantes. L’Organisation actualise régulièrement la liste et publie une analyse des pipelines existants.

Dans Antimicrobial Agents and Chemotherapy ^[1] , des auteurs proposent une synthèse de cet état des lieux, ainsi que celui relatif aux molécules ciblant C. difficile et les mycobactéries.

Ils rapportent que 12 nouveaux antibiotiques ont été enregistrés depuis 2017 et que 76 agents antibactériens sont en développement clinique dans le monde (45 traditionnels, 31 non-traditionnels). Seuls 55% d’entre eux ciblent les agents indiqués comme prioritaires par l’OMS (26 pathogènes jugés critiques et 16 pour lesquels les enjeux sont moyens à élevés). Par ailleurs, 16 agents antibactériens visent les infections mycobactériennes (dont neuf nouveaux pharmacophores -cf infra) et 15 ciblent les infections à C. difficile.

Parmi les 76 molécules en développement, seules 12 sont en phase 3 et quatre soumises pour enregistrement auprès d’une autorité nationale de santé.

Antibiotiques traditionnels

Par ailleurs, 9 sont actuellement en phase 3 contre un agent prioritaire de l’OMS : solithromycine, sulopenem, nafithromycine, enmetazobactam, durlobactam, taniborbactam, bénapenem, gépotidacine, zoliflodacine. Seuls ces deux derniers composés constituent de nouvelles classes ; ils ciblent des pathogènes prioritaires (E. coli et N. gonorrhoeae).

Parallèlement, 5 agents sont en développement contre C. difficile et 14 dans le traitement des mycobactéries, dont la tuberculose. Ce dernier effort découle des incitations internationales qui ont accompagné cet enjeu de santé publique.

Nouveaux pharmacophores

La plupart des médicaments antibactériens commercialisés se répartissent entre quatre grandes classes de mécanismes d’action, ciblant la synthèse de l'enveloppe cellulaire, l'homéostasie de l'ADN ou de l'ARN ou la synthèse protéique. Chaque classe ou sous-classe d’antibiotiques partagent un pharmacophore commun, c’est-à-dire la partie de leur structure moléculaire responsable de son activité pharmacologique. Aujourd’hui, on recense le développement clinique de 19 molécules reposant sur 18 nouveaux pharmacophores, mais 2 seulement visent les pathogènes prioritaires de l’OMS.

Antibactériens non traditionnels : quid des Ac monoclonaux ?

Il existe actuellement trois Ac monoclonaux thérapeutiques enregistrés à l’international : le bezlotoxumab, spécifique de la toxine B de Costridium difficile, et les raxibacumab et obiltoxaximab, spécifiques de la toxine de l’anthrax. Cependant, ces pathogènes ne font pas partie des cibles prioritaires de l’OMS.

Aujourd’hui, il existe 6 molécules non traditionnelles évaluées cliniquement en phase 3 : 1 anticorps monoclonal, un bactériophage, 3 modulateurs du microbiome et un agent immunomodulateur (ciblant le récepteur CD28 des lymphocytes T) . Tous ciblent C. difficile ou S aureus.

Les enjeux de R&D persistent

La découverte de nouveaux médicaments antibactériens ayant une activité contre les bactéries multirésistantes reste complexe parce qu’il est difficile de concevoir des molécules dont les propriétés physicochimiques sont appropriées, associées à un bon profil de tolérance, et parce que le modèle économique n’est pas motivant pour les firmes. Certains pays ont mis en place des incitations financières pour juguler le problème.

 

Cet article a été initialement publié sur Univadis.fr, membre du réseau Medscape.

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Citer cet article: Antibiorésistance: les pipelines actuels ne suffiront pas - Medscape - 23 févr 2022.