Dans l’Actu : la microglie

Ryan Syrek

Auteurs et déclarations

11 février 2022

 

Alors que près de 24 millions de personnes à travers le monde ont développé une maladie d'Alzheimer, les recherches actuelles sur les facteurs de risque et les causes potentielles de la maladie suscitent un intérêt considérable. Certaines études récentes se sont notament concentrées sur le rôle d'un ensemble spécifique de cellules constituant la microglie.

Dans les cerveaux sains, la protéine bêta-amyloïde est éliminée par les cellules microgliales, mais elle peut cependant parfois s'accumuler. En cause, certaines mutations génétiques, des lésions cérébrales traumatiques, et potentiellement la fonction microgliale. Chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, un excès d'amyloïde s'accumule en effet entre les cellules cérébrales et dans les vaisseaux alimentant le cerveau. C’est alors que se produit l'accumulation d'une autre protéine, appelée tau. Cette accumulation de tau sature la microglie, mais aussi d’autres mécanismes, entraînant une réponse immunitaire inflammatoire qui, selon certaines recherches, nuirait à la vitalité cérébrale dans la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont déterminé que les gènes CD33 et TREM2 sont largement responsables du comportement de la microglie. La théorie est que les traitements qui pourraient diminuer l'activité de CD33 ou augmenter l'activité de TREM2 pourraient aider à ralentir ou arrêter la progression de la démence. Alors que de nombreux médicaments expérimentaux ciblant l'amyloïde ont été un échec, certains experts pensent que les médicaments qui interrompent la réponse immunitaire à l'amyloïde pourraient être plus efficaces dans la maladie d'Alzheimer.

Le stress chronique pourrait également accentuer le rôle de la microglie dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Une revue d’études épidémiologiques menées chez l’homme et l’animal a montré que le stress chronique et des facteurs génétiques peuvent agir par l'intermédiaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer. [1] « Il existe une interaction étroite entre l'exposition au stress chronique et les voies influençant la réaction du corps à un tel stress », a déclaré l'auteur principal, David Groth dans un communiqué. Il existe une variabilité de la sensibilité au stress et de la réponse aux glucocorticoïdes selon les individus. « Les variations génétiques au sein de ces voies peuvent influencer la façon dont le système immunitaire du cerveau se comporte, conduisant à une réponse dysfonctionnelle. Dans le cerveau, cela conduit à une perturbation chronique des processus cérébraux normaux, augmentant le risque de neurodégénérescence ultérieure et finalement de démence », selon D. Groth.

Les chercheurs suggèrent que ces variations peuvent amener la microglie à provoquer une inflammation dans le cerveau. « Des études d'association à l'échelle du génome ont montré que parmi les gènes identifiés comme étant associés à la maladie d'Alzheimer, 60,5 % sont exprimés dans la microglie », ont noté les auteurs. Pour comprendre le lien entre stress chronique, inflammation cérébrale et maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont proposé une hypothèse « à deux coups » : l'exposition précoce au stress prépare la microglie à entrer dans un état inflammatoire, en réponse à un stimulus secondaire se produisant plus tard dans la vie.

Une autre étude récente a exploré le rôle des commotions cérébrales dans le développement de la maladie d'Alzheimer. De nouvelles recherches suggèrent que l'amnésie post-traumatique et les lésions vasculaires chroniques causées par un traumatisme crânien seraient liées à une augmentation du risque. Les résultats de l'étude rétrospective cas-témoins ont montré que la présence d'amnésie post-traumatique ou de lésions vasculaires (en neuroimagerie) chez les patients atteints de lésions intracérébrales d’origine traumatique (LCT) était significativement associée à un risque presque quadruplé de maladie d'Alzheimer.

À l'aide des dossiers médicaux et des données de l’assurance maladie, les chercheurs américains ont identifié 5642 patients avec une LCT admis dans un centre de traumatologie sur une période de 12 ans (2000-2012). L'analyse a inclus 30 patients atteints de LCT qui ont développé une démence liée à la maladie d'Alzheimer avant la fin de 2018, et, pour le groupe témoin, 80 personnes qui n'avaient pas de démence. Dans la population étudiée, 25,5% ont reçu un diagnostic d'amnésie post-traumatique, qui se caractérise par des symptômes de confusion et de désorientation ; 16,7% avaient un antécédent d'au moins une LCT. Les résultats ont montré une association significative entre l'amnésie post-traumatique et la démence liée à la maladie d'Alzheimer, avec des probabilités plus élevées pour les personnes ayant reçu un diagnostic de maladie d'Alzheimer (odds ratio, 2,88 ; IC à 95 %, 1,06-7,81 ; p = 0,04).

La dépression, qui a longtemps été associée à la maladie d'Alzheimer, jouerait également un rôle causal. Des investigateurs ont utilisé les données récentes d'études d'associations pangénomiques (GWAS - genome-wide association study). Celles-ci comprenaient une étude sur la dépression menée en 2019 chez 807 553 personnes et une autre analyse de 2019 sur la maladie d'Alzheimer menée chez 455 258 personnes, toutes d'ascendance européenne. Les chercheurs ont également accédé à des échantillons de cerveaux recueillis post-mortem, ce qui a permis d'utiliser des données protéomiques cérébrales profondes pour aider à déterminer les liens moléculaires entre la dépression et la maladie d'Alzheimer. Les résultats ont montré une corrélation génétique positive, faible mais significative, suggérant que les deux conditions ont une base génétique commune. Après avoir évalué l'effet de 115 polymorphismes mono nucléotidiques (PSN) indépendants à partir des GWAS sur la dépression, les chercheurs ont découvert des preuves significatives « que les PSN contribuent à la dépression, qui à son tour favorise le développement de la maladie d'Alzheimer ».

Alors que les nombre de patients souffrant de démence continuent d'augmenter, beaucoup espèrent que la recherche sur les facteurs contribuant au développement de la maladie d’Alzheimer permettra de mettre en place des prises en charges préventives et thérapeutiques efficaces.

 

Cet article a été publié originalement sur  Medscape.com  le 11 février 2022.

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