La lamotrigine liée à un risque de mortalité plus bas dans l'épilepsie post-AVC

Batya Swift Yasgur

20 janvier 2022

Etats-Unis – Parmi les médicaments antiépileptiques (ASM) utilisés en monothérapie dans l'épilepsie post-AVC, la lamotrigine est associée au risque de mortalité le plus faible et l'acide valproïque est associé au risque le plus élevé, suggèrent de nouvelles recherches.

Les enquêteurs ont évalué plus de 2500 patients, dont la plupart avait plus de 70 ans, en utilisant la carbamazépine comme comparateur.

Les résultats ont montré que l'acide valproïque, la phénytoïne et l'oxcarbazépine présentaient un risque significativement plus élevé de décès – toutes causes confondues et d’origine cardiovasculaires – par rapport à la carbamazépine, tandis que la lamotrigine présente, elle, un risque considérablement plus faible sur les deux événements. Bien que le lévétiracétam ait été associé à un risque plus faible de décès cardiovasculaire, aucune différence significative n’a été observée sur la mortalité globale.

Nous avons trouvé des différences de survie entre les patients [avec l'épilepsie post-AVC] traités avec différents médicaments antiépileptiques

« Nous avons trouvé des différences de survie entre les patients [avec l'épilepsie post-AVC] traités avec différents médicaments antiépileptiques », a déclaré à Medscape Medical News, l'auteur principal, le Dr David Larsson (Département de neurologie, Hôpital universitaire Sahlgrenska, Göteborg, Suède).

« Le message à retenir pour les cliniciens en exercice est que les personnes épileptiques après un AVC constituent un groupe vulnérable qui tire bénéfice d'un traitement sur mesure, et le choix des médicaments antiépileptiques dépend de nombreux facteurs », a déclaré le Dr Larsson.

Cependant, « au niveau du groupe, il semble raisonnable d'éviter les médicaments qui peuvent interférer avec d'autres médicaments utilisés pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux et les maladies cardiaques », a-t-il ajouté.

Les résultats ont été publiés en ligne le 13 décembre dans JAMA Neurology[1].

Interaction médicamenteuse possible ?

« Des études observationnelles ont associé l'épilepsie à une mortalité accrue », a noté le Dr Larsson.

« On a craint que les médicaments antiépileptiques à effet inducteur enzymatique, tels que la carbamazépine, puissent interagir avec les médicaments utilisés dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux, entraînant éventuellement un risque accru d'événements cardiovasculaires », a-t-il déclaré.

Les chercheurs ont donc « visé à déterminer si la mortalité variait avec différents médicaments antiépileptiques ».

Les investigateurs se sont appuyés sur les données de quatre grands registres de population comprenant tous les adultes en Suède ayant subi un AVC aigu entre le 1er juillet 2005 et le 31 décembre 2010, suivi de l’apparition d'une épilepsie avant le 31 décembre 2015 (n = 2577 ; 54 % d'hommes ; âge moyen : 78 ans).

Le délai médian entre l'AVC et le premier codage du diagnostic lié aux crises était d'un peu moins d'un an (347 jours). La durée médiane de suivi entre le début du traitement et le décès ou la fin de l'étude était de 2,2 ans.

Les covariables comprenaient les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de l'AVC, le mode de vie, les activités de la vie quotidienne et les habitudes tabagiques avant l'AVC. Mais également des comorbidités telles que l'hypertension, le diabète et la fibrillation auriculaire et des médicaments tels que les statines et les antidépresseurs.

Parmi les patients, 82 % avaient subi un AVC ischémique aigu, la plupart (70 %) souffraient d'hypertension et la plupart (82 %) avaient vécu sans assistance avant leur AVC. Après l'AVC, seulement 44% ont pu vivre sans nécessité d’une assistance.

Les chercheurs ont choisi la carbamazépine comme médicament de référence car elle est fréquemment prescrite et possède des propriétés inductrices d'enzymes.

Métabolisme amélioré

Au cours de la période d'étude, 1550 décès sont survenus. Le taux de survie à 3 ans le plus élevé était associé à la lamotrigine et le plus faible à l'acide valproïque et à la phénytoïne (tableau 1).

Tableau 1. Taux de survie à 3 ans par rapport à la carbamazepine

Médicaments Taux de survie (IC95%)
Lamotrigine 0,62 (0,56 – 0,67)
Lévétiracetam 0,55 (0,49 – 0,61)
Oxcarbazépine 0,54 (0, 39 – 0,68)
Carbamazépine 0,53 (0,50 – 0,56)
Acide valproïque 0,34 (0,30 – 0,39)
Phénytoine 0,32 (0,21 – 0,43)
IC : intervalle de confiance

Lorsque les chercheurs ont analysé le taux de survie à 5 ans, les différences entre la lamotrigine, l'acide valproïque et la carbamazépine sont restées statistiquement significatives.

La lamotrigine présentait également le risque de mortalité le plus faible par rapport à la carbamazépine, suivi du lévétiracétam, tandis que la phénytoïne, l'oxcarbazépine et l'acide valproïque présentaient le risque le plus élevé (tableau 2).

Tableau 2. Ratio de risque ajusté pour la mortalité toutes causes par rapport à la carbamazépine

La cause sous-jacente du décès dans plus de la moitié des cas (63 %) était une maladie cardiovasculaire. Par rapport à la carbamazépine, la lamotrigine et l'acide valproïque étaient tous deux associés à un risque significativement plus faible et plus élevé de décès cardiovasculaire, respectivement (tableau 3).

Médicaments HR ajusté (IC95%)
Lamotrigine 0,72 (0,60 – 0,86)
Lévétiracetam 0,96 (0,80 – 1,15)
Phénytoine 1,16 (0, 88 – 1,51)
Oxcarbazépine 1,16 (0,50 – 0,56)
Acide valproïque 1,40 (1,23 – 1,59)
HR: rapport de risque

Tableau 3. Risque de décès cardiovasculaire par rapport à la carbamazepine

Médicaments HR ajusté (IC95%)
Lamotrigine 0,76 (0,61 – 0,95)
Lévétiracetam 0,77 (0,60 – 0,99)
Phénytoine 1,02 (0, 71 – 1,47)
Oxcarbazépine 0,71 (0,42 – 1,18)
Acide valproïque 1,40 (1,19 – 1,64)
HR: rapport de risque

Un éventail d'analyses de sensibilité « a suggéré que les différences étaient peu susceptibles d'être expliquées par la gravité de l'épilepsie ou par des variations des profils de prescription au fil du temps », a déclaré le Dr Larsson.

« Nos résultats soulèvent la possibilité que des antiépileptiques spécifiques influencent le risque de décès cardiovasculaire et toutes causes confondues, bien que la conception de notre étude ne permette pas d’établir une relation de causalité », écrivent les investigateurs.

Néanmoins, ils notent que les résultats peuvent s’expliquer par une altération du risque vasculaire. En particulier, les antiépileptiques à effet d’inducteurs enzymatiques (carbamazépine et phénytoïne) augmentent le métabolisme des médicaments couramment utilisés en prévention secondaire après un AVC, notamment les anticoagulants, les inhibiteurs calciques et les statines.

Les chercheurs ajoutent que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a communiqué sur la sécurité concernant les effets proarythmiques potentiels de la lamotrigine, et la Ligue internationale contre l'épilepsie a également émis des recommandations sur le risque cardiaque avec la lamotrigine.

Cependant, « notre enquête dans le monde réel ne suggère pas que la lamotrigine présente un risque particulier pour les patients atteints d'épilepsie post-AVC au niveau du groupe », écrivent les enquêteurs.

« Réfléchissez à deux fois »

Commentant pour Medscape Medical News, le Dr R.P.W. Rouhl, PhD, neurologue au Maastricht University Medical Center, Academic Center for Epileptology Kempenhaeghe/MUMC, Pays-Bas, a considéré que l'étude était « bien menée ».

Cependant, il est « difficile de déterminer pourquoi » les médicaments antiépileptiques qui ont conféré le plus faible risque de mortalité étaient la lamotrigine et le lévétiracétam, a déclaré le Dr Rouhl, qui n'était pas impliqué dans la recherche.

L'étude a " quelques légères faiblesses qui découlent de sa conception

Il a ajouté que l'étude a « quelques légères faiblesses qui découlent de sa conception ». Par exemple, l'utilisation de plusieurs registres combinés « ne conduit pas à la détermination (ascertainment) des cas », a-t-il noté.

De plus, les participants à l'étude avaient « probablement » une épilepsie post-AVC, « mais ce n'est que la combinaison, dans cette base de données, de l'enregistrement des accidents vasculaires cérébraux et du code de diagnostic de l'épilepsie après l'accident vasculaire cérébral qui le suggère », a déclaré Rouhl.

De plus, seuls les patients prenant une monothérapie ont été inclus, « alors que les patients ayant une mauvaise réponse au traitement peuvent nécessiter un changement de traitement anti-épileptique ou une thérapie combinée de traitements anti-épileptiques, donc peut-être que le protocole a sélectionné des patients atteints d'épilepsie « facile-à-traiter » qui pourraient être plus sensibles aux effets indésirables des traitements anti-épileptiques », a-t-il noté.

Néanmoins, le Dr Rouhl a qualifié les données de mortalité de « assez convaincantes », ajoutant : « bien qu'il ne soit pas certain que l'effet soit entièrement spécifique aux patients atteints d'épilepsie post-AVC, les effets sur la mortalité sont bien là pour les patients de ces cohortes de patients d'un âge plus élevé. »

Pour cette raison, « les neurologues devraient réfléchir à deux fois avant de prescrire de l'acide valproïque, et peut-être d'autres anti-épileptiques plus anciens, aux patients âgés », a conclu le Dr Rouhl.

L'étude a été financée par des subventions de l'État suédois, de la Société suédoise de médecine, de la Société suédoise de recherche médicale, de la Fondation Linnea et Josef Carlsson, de la Société médicale de Göteborg et de la Fondation Magnus Bergvall. Les Drs Larsson et Rouhl n'ont révélé aucune relation financière pertinente. Les déclarations de liens d’intérêt des autres auteurs sont répertoriées dans l'article original [1].

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre Lamotrigine Linked to Lowest Mortality Risk in Poststroke Epilepsy. Traduit par Stéphanie Lavaud.

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