POINT DE VUE

Peut-on mesurer l’immunité anti-SARS-CoV-2 ? 

Dr Colas Tcherakian

Auteurs et déclarations

12 janvier 2022

TRANSCRIPTION

Colas Tcherakian – Bonjour à tous, je vais discuter aujourd’hui des éléments que nous avons à notre disposition en routine pour mesurer l’immunité anti-SARS-CoV-2. Je vais vous expliquer pourquoi aujourd’hui nous sommes très limités, et je donnerai des éléments sur un seuil éventuellement protecteur en sérologie ELISA du patient vacciné.

Pour l’instant, le plus important est : peut-on proposer à un patient de ne pas se faire vacciner avec des éléments immunologiques simples qu’on peut faire en routine ?

Pas de vaccination anti-Covid personnalisée en routine

On sait que certaines personnes ne s’infectent pas alors même que leur partenaire au sein du foyer était infecté – on voit bien que l’immunité permet de nous protéger et de nous protéger sans que, parfois, on arrive à mesurer les choses de façon évidente. L’arrivée du Delta avait déjà inquiété parce que sa courbe d’envolée sur un laps de temps réduit laissait présager qu’il était très infectieux – on a une courbe encore pire avec Omicron et, de fait, à chaque nouveau variant on a multiplié par 1,5 le taux d’infection ; aujourd’hui, une personne infectée va en contaminer 8 à 12 et je vous renvoie au virus originel où une personne infectée en contaminait deux. On a drastiquement augmenté l’infectiosité et on a dans la population des patients de tous types : vaccinés, vaccinés infectés, infectés puis vaccinés… Bref, on aimerait mieux comprendre leur immunité et savoir à qui va bénéficier le plus un éventuel boost vaccinal.

Le problème est que c’est extrêmement compliqué avec les outils qu’on a actuellement, car nous avons surtout accès aux anticorps anti-S (S étant cette protéine du virus qui, par sa zone RBD, permet de se fixer aux récepteurs ACE-2, de rentrer dans la cellule). Pour se protéger, nous avons principalement deux types de protection :

  • les anticorps neutralisants, qui vont venir se fixer principalement sur cette zone RBD et l’empêcher de rentrer en contact avec le récepteur ACE-2 ; le virus reste à l’extérieur, il est donc inoffensif.

  • si le virus arrive à rentrer dans la cellule, nous avons une deuxième ligne de défense qui sont les lymphocytes CD8, qui sont capables de tuer une cellule infectée pour éviter qu’elle continue de vivre et de propager le virus.

Ce qu’on voudrait pouvoir doser sur le plan immunitaire, ce sont bien sûr ces anticorps neutralisants qui font bouclier et qui empêchent la fixation du virus. Le problème est qu’aujourd’hui vous n’avez à votre disposition que des sérologies ELISA. En l’occurrence, la sérologie anti-S qui reconnaît la protéine S, a ses limites.

  • l’anticorps fixe un bout de protéine S qui est, lui-même, fixé sur la paroi du tube et quand vous allez rajouter le sérum du patient, si lui-même a des anticorps qui reconnaissent un bout de protéine S, il va, une fois qu’on aura mis un anticorps révélateur, montrer qu’il y a la présence d’anticorps anti-S dans le sérum du patient. La sérologie est donc positive.

  • mais vous pouvez avoir des faux négatifs, c’est-à-dire des anticorps qui ne s’accrochent pas à la partie de protéine S qu’on leur propose

  • ou des vrais négatifs – c’est-à-dire, qu’il n’y avait pas d’anticorps, il n’y a rien à révéler.

Le problème est que les anticorps anti-S que vous détectez en ELISA ne sont pas du tout spécifiques de la zone RBD et encore moins spécifiques d’une neutralisation.

  • Il y a aussi des sérologies anti-N – on ne les utilise quasiment plus. Pour l’instant, on s’en sert essentiellement pour dire si vous avez été vacciné ou non.

Le test de neutralisation

Quel est le vrai test pour savoir si vous avez des anticorps neutralisants ? C’est le test de neutralisation. Quand vous mettez un virus au-dessus de cellules, s’il n’y a rien pour l’empêcher de rentrer – c’est-à-dire, s’il n’y a pas d’anticorps neutralisants – il va lyser les cellules en rentrant et il se multiplier à l’intérieur. Si vous avez des anticorps neutralisants dans le sang, quand on ajoute votre sang au milieu de culture, le virus ne peut pas rentrer et la solution cellulaire est protégée. Donc, si pas d’anticorps neutralisants, le virus détruit les cellules ; s’il y a des anticorps neutralisants dans le sang du patient – les cellules sont protégées. Le problème est que votre sérologie ELISA ne vous dit pas du tout, quand vous dosez un anticorps anti-S, si c’est un anticorps qui est neutralisant ou si c’est juste un anticorps anti-S d’une autre zone de la protéine S, qui peut ne pas vous protéger du tout.

 

Donc aujourd’hui vous avez la sérologie anti-S et la sérologie anti-N qu’on utilise peu. La sérologie anti-N a été rapidement éliminée parce qu’elle n’était vraiment pas du tout spécifique de la présence d’anticorps neutralisants. Est-ce que la sérologie anti-S est mieux ? Ce qu’on peut dire, c’est qu’elle n’est pas du tout corrélée aux anticorps anti-N, ce qui est plutôt rassurant parce qu’ils étaient mauvais. Maintenant, quand vous regardez dans la littérature, vous voyez que vous pouvez avoir deux niveaux d’anticorps anti-S identiques dans deux groupes, mais avoir à l’intérieur une différence entre les anticorps neutralisants. Donc c’est la première pierre d’achoppement – il ne faut pas considérer la valeur des anticorps anti-S comme proportionnelle aux anticorps neutralisants. Et vous pouvez avoir une sérologie anti-S positive et ne pas être protégé. L’inverse est moins vrai. C’est-à-dire que si vous n’avez pas du tout d’anticorps anti-S, a priori vous n’avez quand même pas d’anticorps neutralisants. Mais on sait qu’il y a des patients qui n’ont pas d’anticorps neutralisants et qui, pourtant, sont protégés. Vous avez tous eu des exemples de patients ayant des sérologies négatives et qui sont résistants à l’infection. Pourquoi ? Parce que vous avez d’autres mécanismes de protection – cette fameuse immunité cellulaire, les lymphocytes T CD8, mais aussi les IgA. En fait vous n’êtes pas obligé de produire des IgG, vous pouvez produire des IgA qui vont directement dans les muqueuses vous protéger avant même que le virus puisse rentrer. Or, votre sérologie ELISA anti-S dose les IgG et ne vous prédit absolument pas la réponse IgA qu’il faudrait doser spécifiquement.

Pour l’immunité cellulaire, c’est pareil. En fait, votre taux d’anticorps ELISA anti-S ne prédit pas l’importance de votre réponse cellulaire et les deux sont dissociés. Ce qui fait qu’aujourd’hui vous n’avez que les ELISA anti-S qui vous donnent une réponse très approximative, et c’est pour cela qu’on conseille de ne pas les doser après vaccination ou avant vaccination pour savoir s’il faut revacciner ou non. Certes, quand vous prenez l’échelle d’une population, c’est vrai que cela a l’air assez bien corrélé – voir la pente des anticorps ELISA anti-S et le risque de réinfection au niveau de la population générale en Israël (Goldberg et al. ; Levin et al.) – et vous vous dites « quand même, ça a l’air de représenter quelque chose… » Mais vous voyez l’énorme variabilité de chacun des composants ; au niveau personnel vous avez une trop grande variabilité et c’est une association épidémiologique, ce n’est pas une association de causalité, de protection des anti-S pour un individu donné. Et, d’ailleurs, quand vous regardez les ELISA anti-S et les anticorps neutralisants (Levin et al.), ils ne diminuent pas de façon similaire et les ELISA vont baisser plus alors que les neutralisants vont être conservés plus longtemps pour vous protéger de la même souche. Attention – ils ne vous protégeront pas assez d’un nouveau variant, car ils manqueront de spécificité et il faut, donc, en produire plus pour vous protéger.

Ce n’est pas tout : vous avez aussi des variations de production en fonction de l’âge, et les sujets âgés et les hommes feront moins d’anticorps neutralisants. Donc les personnes les plus à risque de formes graves, qui sont les hommes âgés, sont ceux qui produisent le moins d’anticorps neutralisants et ceux qui les perdent plus vite. Donc, encore une fois, il y a une différence entre le dosage ELISA anti-S et la présence d’anticorps neutralisants.

 
Les personnes les plus à risque de formes graves, qui sont les hommes âgés, sont ceux qui produisent le moins d’anticorps neutralisants et qui les perdent plus vite.
 

Existe-t-il une corrélation entre anticorps neutralisants et anticorps Spike/RBD ?

Les corrélations sont assez mauvaises ; on a une corrélation à 0,5 qui n’est pas bonne, avec une trop grande variabilité chez des sujets qui vont être positifs en ELISA alors qu’ils n’ont pas du tout d’anticorps neutralisants. Donc vous ne pouvez pas faire confiance à votre sérologie. Les anti-S qui sont contre la protéine globale ne sont vraiment pas bons, mais, en revanche, les anti-S qui visent RBD – qui est la zone de fixation – sont meilleurs et il y a une meilleure corrélation, mais vous ne les avez pas encore à disposition. Donc, pour l’instant, les anti-S anti-RBD qui pourraient vous donner une idée du taux d’anticorps neutralisants ne sont pas faits en routine.

L’autre élément est la différence entre les populations – la protection au niveau d’une population a des évolutions extrêmement disparates selon les individus. Donc la population ne vous renseigne pas sur l’individu, il y a une trop grande variation.

 
Les anti-S/anti-RBD qui pourraient vous donner une idée du taux d’anticorps neutralisants ne sont pas testés en routine.
 

Autres éléments à regarder : quand vous avez des anticorps neutralisants contre un variant, ils ne sont pas forcément neutralisants contre le variant suivant, surtout s’il y a eu des mutations dans la zone où se fixait votre anticorps. Donc, attention – les tests de neutralisation se refont à chaque fois avec le nouveau variant qui circule.

L’immunité cellulaire peut se doser 

On a la possibilité [de mesurer l'immunité cellulaire], comme par exemple pour la tuberculose avec les QuantiFERON, où on met des cellules T dans une boîte avec la protéine de la tuberculose et si elles la reconnaissent, elles produisent de l’interféron. On peut faire la même chose avec une protéine du SARS-CoV-2 et en particulier la protéine S, mais cette immunité cellulaire n’est pas disponible en routine. Cela n’est, pour l’instant, que de la recherche et, d’ailleurs on voit que l’immunité cellulaire chez le sujet âgé diminue plus vite et est plus mauvaise que chez le sujet jeune. Deuxième chose : il y a un piège – la plupart du temps, l’immunité cellulaire et les CD8 reconnaissent plus la nucléocapside que la protéine S, donc il faut faire des tests évidemment spécifiques plutôt contre la protéine N.

Corrélation clinique

Maintenant, souvenez-vous que tout ce que je viens de vous dire – et c’est la limite des anticorps et même des tests que l’on peut faire en laboratoire – ne reste que du in vitro. Le plus important est d’avoir une corrélation clinique, car on s’appuie toujours, à la fin, sur l’efficacité clinique. Aujourd’hui, ce que je peux vous dire, c’est que l’efficacité contre Omicron existe, elle est montrée en situation réelle chez nos collègues anglais qui montrent que quand vous avez une dose de booster vous retrouvez une capacité de protection contre les infections symptomatiques, et cela vaut tous les tests en laboratoire (Nick et al.).

Y a t-il un seuil ELISA-S d’anticorps protecteur?

On a envie de savoir s’il n’y a pas un taux magique qui pourrait nous protéger et rassurer nos patients ou nous rassurer, nous. Ou, sur une discussion de balance bénéfice-risque avec un patient potentiellement à risque lors d’une vaccination, est-ce qu’on peut éviter de lui faire ?

Voici un embryon de réponse (mais vous n’aurez que ça) : on peut quand même dire qu’au-delà de 1700 en taux BAU, on peut s’attendre à une très bonne protection (Dimeglio et al.) ― à noter que toutes les sérologies commerciales, quel que soit le laboratoire, sont maintenant remises en taux BAU, qui est le taux de l’OMS, pour pouvoir comparer d’un laboratoire et d’une marque de dosage des protéines S à l’autre, donc tout le monde rend sa sérologie en BAU. Maintenant cette étude, qui a été faite en France d’ailleurs, est limitée : ce sont principalement des femmes (80 %), et surtout des jeunes, donc il est compliqué de projeter cela sur une population plus âgée, qui est la population à risque. Ensuite, cela a été fait au moment où ce n’était pas Omicron qui circulait. Or l’infectiosité d’Omicron a été multipliée par 6 par rapport au virus originel, donc rien ne dit que ce seuil d’anticorps soit encore protecteur.

 
Au-delà de 1700 en taux BAU, on peut s’attendre à une très bonne protection.
 

Conclusion

Aujourd’hui, je crois que le message qu’il faut retenir est : un patient vacciné, boosté, est protégé contre Omicron, mais vous ne pouvez pas savoir qui est parfaitement protégé ou qui est à fort risque avec les outils à votre disposition tant qu’on ne [testera] pas les anticorps anti-S contre la région RBD, qui seront plus à même de vous dire s’il y a des anticorps neutralisants, ou tant qu’on ne vous aura pas fait des IGRA, ces fameux tests qui testent d’immunité cellulaire. C’est pour cela qu’actuellement on recommande de ne pas faire la sérologie anti-S pour savoir s’il faut revacciner votre patient ou si sa vaccination est efficace.

J’espère que cela éclaire en partie vos questions et j’espère pouvoir vous retrouver, à l'avenir, avec des nouveaux éléments qui nous permettraient de mieux connaître l’immunité de nos patients.

 

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