Baisse des lipides : l'obicetrapib oral va-t-il concurrencer les PCSK9 ?

Etats-Unis – Morts et enterrés, les inhibiteurs de la CEPT (cholesteryl ester transfer protein) ? Peut-être pas. Des résultats prometteurs sur un nouvel antilipidémiant appartenant à cette classe thérapeutique – qui avait été largement abandonnée ces dernières années – ont été présentés au congrès annuel de l'American Heart Association (AHA 2021)[1]. Les nouvelles données montrent que l'obicetrapib réduit le LDL de moitié quand il est administré avec des statines puissantes. Avec l'avantage d'une présentation orale, il pourrait même entrer en compétition avec les inhibiteurs de la PCSK9 ou du nouveau médicament, l'inclisiran. De quoi imaginer un retour gagnant des anti-CEPT...

Changement de paradigme : une baisse du LDL plutôt qu'une hausse du HDL

Pour mémoire, les inihibiteurs de la CEPT (cholesteryl ester transfer protein) ont été développés pour leur capacité à augmenter le HDL cholestérol. Mais cette approche semblait avoir été abandonnée après que plusieurs études ont échoué à montrer un lien entre l'augmentation du HDL et la réduction des événements cardiovasculaires. Cependant l'obiceptrapib, le plus puissant des anti-CEPT développé à ce jour, diminue aussi le LDL, c'est pourquoi plusieurs spécialistes souhaitent poursuivre son développement.

En 2017, la société Amgen avait décidé d'arrêter le développement de cette molécule – dont elle était à l'origine – après des résultats décevants d'autres anti-CEPT et un déclin de l'intérêt pour cette classe de médicaments.

Mais des experts des lipides, menés par le Pr John Kastelein (Université d'Amsterdam, Pays-Bas) et le Pr Michael Davidson (Université de Chicago, Etats-Unis), confiants dans les possibilités de cette molécule, l'ont acquise. Une nouvelle société est alors née : la New Amsterdam Pharma pour terminer les études de phases 2 et 3.

« Nous voulions développer l'obiceptrapib pour ses propriétés incroyables de réduction du LDL », a indiqué le Pr Kastelein à theheart.org | Medscape Cardiology. « On s'intéressait aux inhibiteurs de la CETP pour leur supposée capacité à augmenter le HDL. Ces médicaments n’ont plus intéressé personne une fois l'hypothèse HDL écartée. Mais les inhibiteurs de la CETP, et l'obiceptrapib en particulier, peuvent aussi abaisser le LDL », a-t-il ajouté.

 
Ces médicaments n’ont plus intéressé personne une fois l'hypothèse HDL écartée. Mais les inhibiteurs de la CETP, et l'obiceptrapib en particulier, peuvent aussi abaisser le LDL. Pr John Kastelein
 

L'étude ROSE

Les dernières données sur l'obiceptrapib ont été présentées au congrès de l'AHA par le Dr Stephen Nicholls (Université de Monash, Australie), qui fait partie du comité scientifique de New Amsterdam Pharma. « Malgré l'utilisation des statines les plus puissantes, deux tiers des patients ne parviennent pas à atteindre le taux du LDL cible. On a besoin de nouveaux médicaments qui abaisseraient le LDL et qui pourraient être utilisés en combinaison avec les statines les plus puissantes », a-t-il rappelé.

Des études génétiques antérieures ont révélé que les polymorphismes génétiques associés à des bas niveaux de la CETP apparaissent cardioprotecteurs, ce qui est associé à des taux plus bas de LDL, et non pas à de taux plus élevés du HDL. De plus, l' essai REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid modification), a montré en 2017 qu'un autre anti-CETP, l'anacetrapib, permettait une réduction du risque des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) de 9% après un suivi de quatre ans. Là encore cette réduction était associée à une réduction du taux de LDL cholestérol, mais pas à une augmentation de celui du HDL.

L'objectif de l'étude en cours ROSE était d'évaluer la capacité hypolipidémiante, la sécurité et la tolérance de l'obicetrapib en plus de statines les plus puissantes. L'étude a inclus 120 patients traités à une dose stable de statines à haute intensité (au moins 40 mg /jour d'atorvastatine ou 20mg/jour de rosuvastatine) depuis au moins huit semaines. Tous les patients devaient avoir un LDL à jeûn d'au moins 70 mg/dl et la médiane était de 90mg/dl. Les patients étaient répartis de façon randomisée entre les bras obicetrapib (5mg ou 10 mg par jour) et placebo.

Le critère d'évaluation primaire était la différence de taux de LDL, mesurée avec deux techniques différentes entre le début de l'étude et la huitième semaine.

Les résultats montrent une réduction « robuste » de 51 % du LDL à la dose de 10 mg et de 42% à la dose de 5mg. Ces effets sont comparables quel que soit le taux de base de LDL et ils sont similaires avec les deux méthodes de mesure du LDL. La réduction du LDL cholestérol concerne presque tous les patients : seuls trois dans le groupe 5mg et un dans le groupe 10 mg n'ont pas eu de réduction de leur LDL.

D'autres résultats montrent une baisse dose-dépendante jusqu'à 30 % de l'ApoB et une réduction jusqu'à 44% du cholestérol non-HDL. « Il y a eu aussi des augmentations, prévisibles, du HDL cholestérol », a expliqué le Dr Nicholls qui a détaillé « à la dose de 10mg, nous observons une augmentation de 165% des taux de HDL. C'est associé à une augmentation de 48% des taux d'ApoA1. C'est tout à fait cohérent avec les résultats de l'étude précédente sur l'obicetrapib en monothérapie ». Il y a aussi une réduction de 56% des taux de la Lp(a), et une réduction plus modeste de 11% des triglycérides.

Les deux doses d'obicetrapib ont été bien tolérées, sans excès d'effets indésirables. Seul un patient a arrêté l'étude à cause d'un effet indésirable, et ce patient faisait partie du groupe placebo, a souligné le Dr Nicholls. « Les modifications de la pression artérielle représentent un effet indésirable important auquel il faut être vigilant étant donné ce qui avait été constaté avec le premier anti-CETP, le torcetrapib », a-t-il indiqué. « Mais dans les trois essais cliniques menés avec l'obicetrapib, nous ne voyons pas, et c'est rassurant, d'augmentation ni de la pression artérielle systolique ni de la pression artérielle diastolique pour aucune des deux doses »

 
Dans les trois essais cliniques menés avec l'obicetrapib, nous ne voyons pas, et c'est rassurant, d'augmentation ni de la pression artérielle systolique ni de la pression artérielle diastolique. Dr Stephen Nicholls
 

Il a conclu que « l'obicetrapib pourrait être une aide précieuse pour les patients à haut risque avec une maladie athéromateuse qui ne parviennent pas à leur taux de LDL cible malgré l'utilisation de statines puissantes ».

Différences par rapport aux autres anti-CETP

Interrogé sur les différences entre l'obicetrapib et les autres représentants de la classe des anti-CETP, Stephen Nicholls a répondu que l'obicetrapib est bien plus efficace. Cette efficacité est prouvée par les modifications importantes constatées avec seulement de toutes petites quantités de médicament – 5 mg ou 10mg – alors qu'avec les inhibiteurs de la CETP précédents les changements étaient plus faibles et avec des doses plus importantes. « Nous donnons de très faibles quantités d'obicetrapib et nous voyons des effets très robustes sur les paramètres athérogènes et lipidiques » a-t-il commenté.

Quant aux effets secondaires, les résultats de l'obicetrapib sont rassurants. « Le premier représentant de cette classe de médicaments, le torcetrapib, avait une certaine toxicité, ce qui provoquait une augmentation des événements CV. Mais, il a maintenant été établi qu'un nombre d'effets indésirables du torcetrapib ne surviennent pas avec les autres anti-CETP », a indiqué le Dr Nicholls. Les études montrent que l'obicetrapib ne présente pas d'effets similaires au torcetrapib. « C'est encourageant. Ceci , de même que les effets impressionnants sur la baisse du LDL, posent les bases pour des études plus importantes », a-t-il ajouté.

« C'est un champ intrigant pour nous qui sommes impliqués depuis le début. Nous avons commencé par un résultat très décevant avec le torcetrapib. Puis une poignée d'études avaient conclu à une inutilité clinique, mais l'étude REVEAL qui a suggéré un bénéfice nous a redonné du courage », a-t-il rappelé.

« Si nous combinons les résultats de REVEAL et les données génétiques, la situation est complètement renversée. Nous avons commencé à penser qu'inhiber la CETP consistait à augmenter le HDL, mais il s'avère que c'est plutôt une histoire de réduction du LDL » a-t-il poursuivi. « Et ce n'est pas seulement important en termes d'effets sur les lipides, cela a aussi des implications sur les essais cliniques : je pense que les futurs essais avec cette classe de médicaments et avec cette molécule en particulier seront pensés en tenant compte du LDL, ce qui aura une influence sur le design de l'étude », a-t-il précisé.

Une classe avec une histoire mouvementée

Le Pr Kastelein a expliqué qu'il avait fallu du temps pour se rendre compte que les inhibiteurs de la CETP pourraient être utiles pour réduire le LDL.

« Le premier agent, le torcetrapib, présentait une toxicité hors-cible qui menait à une augmentation de la tension artérielle. Une zone particulière de la molécule a été ensuite identifiée comme responsable. Depuis les molécules de la classe des inhibiteurs de la CETP ne présentent plus de tels effets indésirables » a-t-il dit.

« L'agent d'après, le dalcetrapib (Roche), augmentait le HDL mais ne changeait rien au LDL. Un essai avec l'evacetrapib (Lilly) a été arrêté au bout de deux ans pour cause d'inefficacité. Mais maintenant nous pensons que les essais cliniques avec des agents hypolipidémiants nécessitent un plus long suivi – jusqu'à cinq ans – pour voir un bénéfice », a-t-il poursuivi.

John Kastelein souligne que l'anacetrapib (Merck) était le plus puissant des anti-CETP développés jusqu'à l'arrivée de l'obicetrapib, avec une réduction d'environ 20 % du LDL, associée à une réduction de 10% des événements cardiovasculaires au cours des quatre premières années de suivi.

« Des chercheurs d'Oxford ont décidé de poursuivre le suivi de cet essai sans Merck. Ils ont montré une réduction de 20 % des événements cardiovasculaires à six ans. C'était le rationnel le plus fort pour nos investigateurs », commente-t-il. Or, l'obicetrapib est bien plus puissant que l'anacetrapib. « L'obicetrapib réduit le LDL de moitié à la dose de 10 mg, alors que l'anacetrapib était utilisé à la dose de 100 mg pour une réduction du LDL de 17 à 20% ».

Invité à commenté les nouvelles données pour Medscape, le Dr Steven Nissen (Clinique de Cleveland, Etats-Unis) déclare : « Les résultats sont vraiment impressionnants : une réduction de presque moitié du LDL dans un contexte de prise de statines avec un médicament oral quotidien. Les inhibiteurs de PCSK9 permettent de parvenir à des résultats, mais ils sont chers et doivent être injectés ». « Puisque l'anacetrapib, un anti-CETP bien moins puissant, parvient à réduire les événements cardiaques majeures, la probabilité que l'obicetrapib réduise le risque de MACE est encore plus élevée » ajoute-t-il.

 
Puisque l'anacetrapib, un anti-CETP bien moins puissant, parvient à réduire les événements cardiaques majeures, la probabilité que l'obicetrapib réduise le risque de MACE est encore plus élevée. Dr Steven Nissen
 

Et si augmenter le HDL était bénéfique après tout ?

Bien qu'augmenter le HDL ne semble pas impliqué directement dans la réduction des événements cardiovasculaires, l'augmentation du HDL pourrait protéger contre le développement du diabète de type 2 selon de nouveaux éléments, a indiqué le Pr Kastelein.

« Nous savons que les statines peuvent augmenter le risque de développer un diabète de type 2. Des analyses post-hoc d'essais antérieurs avec des inhibiteurs de la CETP suggèrent que ces médicaments ont des effets opposés », a-t-il expliqué. Et de prévoir : «Nous allons investiguer sur ce potentiel de protection au cours de l'essai de phase 3. Si cet effet est avéré, cela se traduirait éventuellement par une réduction des troubles cardiovasculaires mais cela pourrait prendre plus de temps à mettre en évidence que les bénéfices de la réduction du LDL ».

L'étude a été financée par New Amsterdam Pharma. Le Dr Nicholls a indiqué des liens avec  AstraZeneca, Amgen, Anthera, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Cerenis, The Medicines Company, Resverlogix, InfraReDx, Roche, Sanofi-Regeneron, LipoScience, New Amsterdam Pharma, Akcea, Omthera, Merck, Takeda, Resverlogix,CSL Behring et Boehringer Ingelheim. Le Pr Kastelein est le directeur scientifique de New Amsterdam Pharma.

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous l’intitulé « Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering ».  Traduit/adapté par Marine Cygler.

 

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