IC : un traitement par cellules souches manque le critère principal mais ouvre la porte à des recherches ultérieures

Ted Bosworth

Auteurs et déclarations

26 novembre 2021

Virtuel – Dans une importante étude multicentrique, contrôlée, dans l’insuffisance cardiaque, l’injection myocardique de cellules souches n’a pas montré de bénéfice sur le critère principal, à savoir les décompensations récidivantes non fatales, mais les résultats s’avèrent néanmoins prometteurs, selon l’auteur principal de l’étude DREAM-HR [1].

Un critère principal peut-être mal défini

Une dose unique de cellules souches mésenchymateuses (CSM) associée au traitement optimal de l’insuffisance cardiaque (IC) diminue significativement les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) – un groupe composite comprenant les décès d’origine cardiaque, les infarctus du myocarde non fatals (IM) et les accidents cérébro-vasculaires (AVC) non fatals – et les décès toutes causes, chez les patients ayant un stade II (et non pas III)  de la New York Heart Association (NYHA), a rapporté le Dr Emerson C. Perin, lors des sessions scientifiques de l’American Heart Association .

Le problème est qu’aucun de ces résultats ne faisait partie du critère de jugement principal, qui ne s’intéressait qu’aux récidives des décompensations cardiaques non fatales. Sur ce point-là, le ratio de risques de survenue des événements à la fin du suivi n’était pas significatif mais avait légèrement augmenté chez ceux qui étaient randomisés dans le groupe avec injection de CSM et non dans le groupe contrôle de procédure simulée ou sham (HR :1,2; P=0.406).

« Nous avons beaucoup appris lors de cette étude » indique le Dr Perin, directeur médical du Texas Heart Institute à Houston, admettant que l’attente de bénéfice sur le critère d’évaluation principal semblait maintenant erronée, mais que les résultats positifs sur d’autres événements ouvrent de nouvelles perspectives à la recherche.

Alors que le résultat négatif porte sur le critère principal, le bénéfice constaté sur les critères secondaires est considéré comme générateur d’hypothèses. Si le Dr Perrin défend sa vision très optimiste des résultats, c’est parce que tous les points sur lesquels les bénéfices ont été démontrés étaient préspécifiés et que les constatations positives « ne sortent pas d’une analyse post hoc » souligne-t-il.

DREAM-HF

Dans cette étude, 537 patients ayant une insuffisance cardiaque ischémique ou non au stade II ou III de la NYHA, avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche de 40% ou moins, ont été randomisés au sein de 51 institutions aux Etats-Unis et au Canada. Les patients devaient avoir un taux élevé de NT-pro- BNP, avoir eu au moins une hospitalisation pour insuffisance cardiaque et un traitement [vasodilatateur ou] avec des inotropes positifs pendant plus d’un mois (mais moins de 9 mois).

L’administration intra cardiaque de CSM, obtenues à partir de moelles osseuses humaines adultes, a été délivrée par injection guidée au moyen du système de cartographie 3D électromécanique ventriculaire gauche NGOA [2]. De multiples injections trans-endocardiques ont été effectuées en une seule séance.

Les données à l’inclusion entre ceux recevant CSM et ceux qui ont eu la procédure simulée étaient identiques. Dans les deux groupes plus de la moitié des patients avaient souffert d’un IDM et avaient eu une revascularisation coronaire. Près de 85% avaient un défibrillateur implanté. Pratiquement deux-tiers avaient une insuffisance cardiaque au stade III de la NYHA et le reste des patients était au stade II.

Au cours du suivi, les tracés graphiques documentant les épisodes non fatals d’insuffisance cardiaque des patients CSM et ceux traités de manière fictive étaient pratiquement superposables sans différence significative au cours du temps.

Cependant, les différences concernant les critères secondaires étaient chiffrables. Pour le résultat composite regroupant les IDM et les AVC non fatals au cours des 30 mois, les taux d’accidents étaient plus que moitié moindre dans le groupe CSM (4,6% vs 13,0%), ce qui traduit une diminution de 65% du risque global (HR: 0,346; P=0,001) et la réduction était pratiquement la même que les patients soient de classe II ou III.

Pour le critère composite MACE, les épisodes survenus dans le groupe traité avec CSM ont été environ un tiers moins important comparé au groupe sham (20,3% vs 30,1%) une différence qui atteint le seuil de significativité (HR: 0,667; P=0,021).

Toujours concernant ce critère MACE, le résultat a été apprécié en tenant compte de l’inflammation systémique. Chez ceux qui avaient une protéine C-réactive ultra-sensible (CRPus) inférieure à 2mg/L, la réduction du risque était modeste et non significative (HR: 0,843; P=0,519). Inversement, il y avait une importante réduction du risque chez ceux qui avaient une CRPus à 2mg/L et plus, statistiquement significative (HR: 0,551; P=0,012)

L’inflammation a également été un facteur discriminant si l’on considère la date de survenue du décès cardiaque chez les patients en IC classe II de la NYHA, avec une absence de bénéfice chez ceux ayant une CRPus < 2mg/l (HR: 1,355; P=0,672) mais une diminution de 80% du risque chez ceux avec une CRPus > 2mg/L (HR, 0,204; P=0,005)

Chez les patients en classe II avec une CRPus > 2 mg/L, une réduction de 60% des décès toutes causes a aussi été observée (HR: 0,401; P=0,027).

En revanche, aucune diminution des décès cardiaques ou toutes causes n’a été observée chez les patients en IC classe III, que ces derniers aient ou non une CRPus élevée.

Ces résultats donnent une direction pour une nouvelle aire de recherches, d’autant que le Dr Perin ajoute que les données concernant la sécurité émanant de l’étude DREAM-HF sont rassurantes pour mener des développements cliniques.

En plus du fait que « les effets secondaires survenus pendant le traitement et les effets indésirables importants étaient similaires dans les groupes traité et contrôle », le Dr Perin précise que l’administration de CSM n’a pas généré une réponse immunitaire importante.

Les CSM ont été pour la première fois injectées chez l’homme il y a 15 ans, selon le Dr Perin. Bien qu’un essai de phase 2 publié il y a plusieurs années ait montré une association entre l’administration de CSM et la diminution des événements liés à l’IC, ainsi qu’une réduction du remodelage ventriculaire [3], les bénéfices observés dans cette étude, particulièrement quand il y a une augmentation de la CRPus, annoncent une orientation nouvelle pour les essais ultérieurs.

« Cela tourne la page de la recherche sur l’insuffisance cardiaque. Nous avons maintenant un nouveau mécanisme à considérer », précise le Dr Perin.

Pas si vite! disent les experts

Cela pourrait être une conclusion raisonnable mais pour le Dr Larry Allen, invité par l’AHA, il n’y a pas de message clinique à tirer de cet essai. Il a répété à de nombreuses reprises que cet essai était neutre sans aucune tendance de bénéfice sur le critère principal.

« On observe un bénéfice sur les critères secondaires : survenues d’IDM et AVC non fatals mais ce ne sont pas ces événements que nous suivons chez les patients ayant une IC », déclare-t-il, notant que les bénéfices du traitement régénérateur sur les accidents ischémiques n’ont pas été une cible prioritaire des essais qui ont précédé DREAM-HF.

Malgré ces résultats étonnants, « les patients doivent comprendre que les cellules souches restent du domaine de l’expérimentation », dit-il. Chez ces patients, il est « plus important de ressasser l’importance des recommandations du traitement médical » encore prescrit à des niveaux suboptimaux selon le Dr Allen, directeur médical de Advanced Heart Failure à l’Université du Colorado à Denver-Aurora.

Conflits d’intérêts: Le Dr Perin a des liens financiers avec Mesoblast qui financé l’essai DREAM-HF. Le Dr Allen n’a pas de conflit d’intérêts.

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre Negative Stem Cell Results in HF May Still Have Promise: DREAM-HF. Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin.

 

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