COVID-19 : un traitement antithrombotique n'est pas justifié en ambulatoire

Fran Lowry

1er novembre 2021

Etats-Unis – En ambulatoire, l'instauration d'un traitement antithrombotique chez un patient Covid-19 cliniquement stable ne protège pas contre les événements indésirables cardiovasculaires ou pulmonaires, d'après une nouvelle étude randomisée.

Un tel traitement s'est déjà montré utile chez les patients Covid-19 hospitalisés mais, dans cette étude, la prescription d'aspirine ou d'apixaban n'a pas réduit les taux de mortalité toutes causes confondues, de thromboembolie veineuse ou artérielle symptomatique, d'infarctus du myocarde, d'AVC ou d'hospitalisation pour cause cardiovasculaire ou pulmonaire en ambulatoire.

« Parmi les patients Covid-19 ambulatoires qui sont symptomatiques et cliniquement stables, le traitement par aspirine ou par apixaban n'a pas amélioré le taux du résultat clinique composite en comparaison avec un placebo », concluent les auteurs. « Il faut cependant noter que l'étude a été interrompue après le recrutement de 9 % des participants, en raison d'un taux d'événements primaires plus faible que prévu. »

Les résultats de cette étude appelée ACTIV-4B Outpatient Thrombosis Prevention Trial et dirigée par le Dr Jean Connors (Brigham and Women's Hospital de Boston) ont été publiés en ligne le 11 octobre dernier dans le JAMA [1].

Comparer les traitements anticoagulants et antiplaquettaires

Il s'agissait d'une étude randomisée, adaptative, en double aveugle et contrôlée versus placebo, qui visait à comparer les traitements anticoagulants et antiplaquettaires chez 7 000 patients Covid-19 symptomatiques mais cliniquement stables et non hospitalisés. Elle a été menée sur 52 sites aux États-Unis entre septembre 2020 et juin 2021, avec un dernier suivi le 5 août dernier.

Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1 entre l'aspirine (81 mg une fois par jour; n = 164), l'apixaban à dose prophylactique (2,5 mg deux fois par jour; n = 165), l'apixaban à dose thérapeutique (5 mg deux fois par jour; n = 164) ou le placebo (n = 164), pendant 45 jours.

Le critère d'évaluation primaire était un indice composé de la mortalité toutes causes confondues, de la thromboembolie veineuse ou artérielle symptomatique, de l'infarctus du myocarde, de l'AVC ou des hospitalisations pour cause cardiovasculaire ou pulmonaire.

En juin dernier, l'étude a été interrompue prématurément par le comité indépendant de surveillance, en raison d’un taux d'événements plus faibles que prévu. À ce moment, seuls 657 patients Covid-19 ambulatoires et symptomatiques avaient été recrutés.

L'âge médian des participants s'élevait à 54 ans (écart interquartile IQR : 46-59); il s'agissait de femmes à 59%. Le délai moyen entre le diagnostic et la randomisation était de 7 jours, celui entre la randomisation et l'intervention étant de 3 jours. Les analyses primaires d'efficacité et de sécurité ont été limitées aux patients ayant reçu au moins une dose de médicament ou de placebo, soit un nombre final de 558 patients.

Résultats sur le plan de l'efficacité et de la sécurité similaires

Parmi ces patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez un patient (0,7%) dans le groupe aspirine, un patient (0,7%) dans le groupe apixaban 2,5 mg, deux patients (1,4%) dans le groupe apixaban 5 mg et un patient (0,7%) dans le groupe placebo.

Les chercheurs ont constaté que les réductions du risque absolu par rapport au placebo pour le critère primaire étaient de 0,0 % (IC 95 % non calculable) dans le groupe aspirine, de 0,7 % (IC 95 % :  - 2,1 % à 4,1 %) dans le groupe apixaban à dose prophylactique et de 1,4 % (IC 95 % : -1,5 % à 5 %) dans le groupe apixaban à dose thérapeutique.

Aucun événement hémorragique majeur n'a été rapporté. Les différences de risque absolu par rapport au placebo pour les événements hémorragiques non majeurs mais cliniquement significatifs élevaient à 2 % (IC 95 % : - 2,7 % à 6,8 %) dans le groupe aspirine, à 4,5 % (IC 95 % : - 0,7 % à 10,2 %) dans le groupe apixaban à dose prophylactique, et à 6,9 % (IC 95 % : 1,4 % à 12,9 %) dans le groupe apixaban à dose thérapeutique.

Au final, les résultats sur le plan de l'efficacité et de la sécurité étaient similaires chez tous ces patients randomisés.

Des caractéristiques démographiques différentes

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que la combinaison de deux changements démographiques au fil du temps pourrait avoir conduit à un taux d'événements plus faible que prévu dans leur étude. « Tout d'abord, le seuil d'admission à l'hôpital a fortement baissé depuis le début de la pandémie, de sorte que l'hospitalisation n'est plus limitée quasi exclusivement aux personnes présentant une détresse pulmonaire sévère au point de nécessiter probablement une ventilation mécanique », écrivent-ils. « Par conséquent, le niveau de gravité de la Covid-19 chez les personnes non hospitalisées a diminué. De plus (et au moins aux États-Unis, où l'étude a été menée), les personnes actuellement infectées par le SRAS-CoV-2 ont tendance à être plus jeunes et à présenter moins de comorbidités, en comparaison avec les personnes qui avaient contracté l'infection au début de la pandémie. »

Par ailleurs, le dépistage de la Covid-19 était assez limité au début de la pandémie, « et il est possible que les taux d'événements anticipés, qui étaient basés sur les données des registres disponibles à cette époque, aient été surestimés parce que le dénominateur (c'est-à-dire le nombre de personnes infectées dans l'ensemble) était en grande partie inconnu. »

Des preuves solides

« ACTIV-4B est la première étude randomisée à générer des preuves robustes sur les effets du traitement antithrombotique chez les patients Covid-19 ambulatoires », explique le Dr Otavio Berwanger, qui dirige l'Academic Research Organization à l'Hôpital Israelita Albert Einstein de Sao Paulo, dans un éditorial[2]. « Il s'agissait d'une étude bien conçue, avec un risque faible de biais. En revanche, la principale limite est le faible nombre d'événements et, par conséquent, la puissance statistique limitée » précise Otavio Berwanger dans un éditorial accompagnant l'article.

« ACTIV-4B a des implications immédiates pour la pratique clinique : compte tenu des résultats neutres pour les principaux critères cardio-pulmonaires, la prescription d'aspirine ou d'apixaban ne devrait pas être recommandée pour ce type de patient Covid-19. Au-delà, ACTIV-4B fournit des informations utiles pour les comités de pilotage des autres études en cours sur le traitement antithrombotique chez ces patients en ce sens qu’il faudrait probablement revoir certains points comme la puissance statistique, le choix des résultats et la faisabilité du recrutement. Enfin, les leçons tirées de la mise en œuvre d'une conception innovante, pragmatique et décentralisée de l'étude constituent une base importante pour les futures études sur les maladies cardiovasculaires et d'autres pathologies courantes. »

 
Compte tenu des résultats neutres pour les principaux critères cardio-pulmonaires, la prescription d'aspirine ou d'apixaban ne devrait pas être recommandée pour ce type de patient Covid-19. Dr Otavio Berwanger
 

Le Dr Jean Connors fait état de relations financières avec Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Abbott, Alnylam, Takeda, Roche et Sanofi. Le Dr Otavio Berwanger fait état de relations financières avec AstraZeneca, Amgen, Servier, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Novartis, Pfizer et Boehringer Ingelheim.

Cet article a été publiée initialement sur Medscape.com sous le titre Antithrombotic Therapy Not Warranted in COVID-19 Outpatients . Traduit par le Dr Claude Leroy.

 

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