Cancer de la vessie: résultats positifs pour deux thérapies ciblées et une chimiothérapie néoadjuvante

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

21 septembre 2021

Virtuel – Lors du congrès virtuel de la Société européenne d’oncologie médicale  (ESMO 2021), le Dr Laurence Albiges (Institut Gustave Roussy, Villejuif) a résumé et commenté les résultats de trois essais présentés la veille, pendant une session consacrée aux cancers urogénitaux, hors prostate [1]. Les trois études apportent des résultats positifs dans la prise en charge du cancer de la vessie localisé ou métastatique.

Le premier essai valide la chimiothérapie combinant méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine dans un schéma intensifié (dd-MVAC) en traitement néoadjuvant standard du cancer de la vessie localisée (essai de phase 3 VESPER). Les résultats devraient conduire à un changement de pratiques en pré-chirurgical, a souligné la cancérologue.

Les autres essais révèlent le bénéfice potentiel de deux thérapies ciblées, l’erdafitinib (essai de phase 2 NORSE) et le sEphB-HSA (essai de faisabilité), en les associant à une immunothérapie anti-PD1 dans le carcinome urothélial avancé ou métastatique. Dans les deux cas, les thérapies ciblées administrées à des patients pré-sélectionnés à l’aide de biomarqueurs semblent renforcer l’activité anti-tumorale de l’immunothérapie.

Cancer de la vessie localisée: le dd-MVAC en chimiothérapie standard

Mené par le Dr Christian Pfister (CHU de Rouen, France) et son équipe, l’essai de phase 3 VESPER avait pour objectif de comparer deux schémas de chimiothérapie en traitement péri-opératoire (avant ou après chirurgie) du cancer de la vessie localisée: la combinaison cisplatine-gemcitabine d’un coté et le dd-MVAC de l’autre [2].

La prise en charge standard du cancer de la vessie localisée infiltrant le muscle (TVIM) inclue une cystostomie complétée d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les deux schémas sont utilisés en pratique courante, avec une tendance à préférer le MVAC en Europe, même si ce schéma de chimiothérapie apparait légèrement plus toxique.

Jusqu’à présent, aucune étude n’avait comparé l’efficacité et la tolérance de ces deux traitements au stade localisé du cancer de la vessie, avait commenté en février dernier le Dr Constance Thibault (Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris), dans une vidéo publiée sur Medscape édition française, peu après la publication de résultats préliminaires.

L’étude VESPER a inclus 500 patients atteints d’un cancer de la vessie localisé pris en charge dans 28 établissements français. Ils ont été randomisés pour recevoir pendant trois mois l’un ou l’autre des schémas en traitement néoadjuvant ou adjuvant. Le dd-MVAC intensifié était administré toutes les deux semaines (6 cycles au total) et le cisplatine-gemcitabine toutes les trois semaines (4 cycles).

Survie sans récidive à trois ans de 66%

Le choix d’administrer le traitement avant ou après la chirurgie était libre. Dans la grande majorité des cas, les patients ont reçu la chimiothérapie avant le traitement chirurgical, autant dans le groupe dd-MVAC intensifié (88% des patients) que dans celui recevant la combinaison cisplatine-gemcitabine (84%).

Les résultats montrent que le taux de survie sans récidive à trois ans, critère principal de jugement, est supérieur chez les patients traités par dd-MVAC, avec un taux à 64%, contre 56% dans le groupe cisplatine-gemcitabine (HR=0.77, IC à 95%, [0.57-1.02], p = 0,066).

En considérant uniquement le traitement en néoadjuvant, les résultats sont légèrement améliorés puisque le taux de survie sans récidive à trois ans est de 66% avec le schéma dd-MVAC, contre 58% avec le schéma cisplatine-gemcitabine (HR=0.70, IC à 95%, [0.51-0.96]), p=0.025). En traitement adjuvant, la cohorte est trop faible pour une analyse concluante.

En attente des résultats sur la survie globale

S’agissant de la survie globale, les résultats sont attendus à cinq ans, mais « les premières données apparaissent déjà en faveur du schéma MVAC intensifié », a commenté le Dr Albiges.

Comme l’ont rapporté les résultats préliminaires, la chimiothérapie MVAC semble légèrement plus toxique, avec davantage d’asthénie de grade 3 ou plus ou d’effets indésirable sur le plan digestif. Malgré tout, compte tenu des bénéfices en termes de survie, « le schéma MVAC intensifié doit désormais être considéré comme le gold standard dans le traitement par chimiothérapie en néoadjuvant du cancer de la vessie localisée », a conclu l’oncologue.

 
Le schéma MVAC intensifié doit désormais être considéré comme le gold standard dans le traitement par chimiothérapie en néoadjuvant du cancer de la vessie localisée. Dr Laurence Albiges
 

Au cours de la présentation des résultats de l’étude, le Dr Pfister a précisé qu’il faudra attendre les résultats sur la survie globale avant d’envisager une optimisation de la chimiothérapie péri-opératoire dans cette indication en y associant une immunothérapie.

Carcinome urothélial métastatique: résultats positifs pour la combinaison erdafitinib+cetrelimab

L’étude de phase 2 NORSE s’est intéressée à une catégorie de patients atteints de carcinome urothélial métastatique ou localement avancé, non éligible au traitement par cisplatine, présentant une altération génétique du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) [3]. Elle a évalué un traitement par erdafitinib associé ou non au cetrelimab, un anticorps monoclonal anti-PD-1.

L’erdafitinib est le premier traitement ciblé à avoir été approuvé dans le cancer de la vessie avancé. Il s’agit d’un inhibiteur du récepteur FGFR, qui s’est montré efficace chez les patients avec une modification génétique sur ce récepteur (FGFRm+ ou FGFRf+) après progression du cancer urothélial sous chimiothérapie à base de platine.

« De précédentes données ont pu suggérer qu’en associant une thérapie ciblant le récepteur FGFR à des inhibiteurs de checkpoint immunologique, on pourrait potentiellement améliorer la réponse immunitaire », dirigée contre les tumeurs, a commenté le Dr Albiges.

Dans cette étude, 90 patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique ou localement avancé avec une altération génétique du récepteur FGFR, non éligible au cisplatine. Ils ont été randomisés pour recevoir l’erdafitinib seul (8mg par jour) ou combiné au cetrelimab (240 mg en intraveineuse toutes les deux semaines pendant quatre cycles puis 480 mg tous les mois).

Une réponse au traitement nettement améliorée

Les résultats préliminaires montrent une très bonne réponse au traitement combinant immunothérapie+traitement ciblé. Le taux de réponse objective (proportion de patients dont la tumeur ne régresse pas ou n’évolue pas) est de 63% dans le groupe recevant la combinaison, contre 33% dans le groupe erdafitinib seul. L’amélioration du traitement par l’ajout d’une immunothérapie devra toutefois être confirmée par une plus large étude.

Concernant la tolérance, l’ajout de l’immunothérapie n’apporte pas plus d’effets indésirables. On retrouve en majorité une hyperphosphatémie, une inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) et une diarrhée, qui s’observe chez près de la moitié des patients des deux groupes. Un quart des patients ont présenté une anémie.

« Ce sont des résultats très intéressants dans cette population de patients sélectionnés à l’aide de biomarqueurs », afin d’identifier les altérations des gènes FGFR, a noté le Dr Albiges. Elle regrette toutefois l’absence de groupe contrôle pour comparer avec une chimiothérapie avec carboplatine ou avec le cetrelimab seul, ce qui pourrait être envisagé dans de futures études de phase 3.

Carcinome urothélial métastatique réfractaire: une thérapie ciblée à l’essai

La troisième étude présentée est une étude de faisabilité visant à évaluer l’intérêt d’une protéine recombinante expérimentale, la sEphB-HSA. Il s’agit d’un inhibiteur de l’ephrine B2, « une protéine extramembranaire exprimée dans la moitié des cas de carcinome urothélial et impliquée dans le recrutement des cellules immunitaires » [4].

Là encore, l’idée est d’utiliser cette thérapie ciblée pour renforcer l’activité antitumorale des immunothérapies. L’étude propose d’évaluer l’ajout de la sEphB-HSA au traitement par pembrolizumab (Keytruda), un anticorps anti-PD1 habituellement indiqué en monothérapie dans le traitement d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique.

Dans cet essai, les patients inclus étaient en échec de traitement par platine (progression de la tumeur dans les 12 mois après chimiothérapie adjuvante ou néodjuvante). Ils étaient également naïfs de traitement par immunothérapie anti-PD1/PDL1.

Au total, 70 patients avec un carcinome urothélial métastatique réfractaire ont reçu le traitement associant sEphB-HSA (10 mg/Kg en intraveineuse chaque semaine) et pembrolizumab (200 mg en intraveineuse toutes les trois semaines).

Ephrine B2: un nouveau biomarqueur?

Après un suivi médian de quasiment deux ans, les résultats montrent un taux de réponse objective (ORR) de 37,1%. « Il s’agit d’un haut niveau de réponse dans cette population de patients ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platines », a commenté le Dr Albiges.

En considérant uniquement ceux dont les tumeurs expriment des récepteurs ephrine B2 (n=46), le taux de réponse passe à 52%, un très bon résultat en comparaison avec ce qui peut être obtenu chez ces patients, notamment avec une immunothérapie seule, a indiqué la cancérologue. La survie globale et la survie sans progression était également améliorées chez les patients ephrine B2+.

« Tous les patients ayant obtenu une réponse complète au traitement était ephrine B2+, ce qui montre clairement l’intérêt de ce biomarqueur ». Le pembrolizumab et le sEphB-HSA pourraient avoir « une activité synergique », dont le bénéfice devra être confirmé dans des essais randomisés, a conclu la spécialiste.

 
Tous les patients ayant obtenu une réponse complète au traitement était ephrine B2+, ce qui montre clairement l’intérêt de ce biomarqueur. Dr Laurence Albiges
 

Le Dr Laurence Albiges a déclaré des liens d’intérêt avec Astellas-Astrazeneca, BMS, Jansesen, Marca &Co, MSD, Novartis, Pfizer et Corvus Pharmaceuticals.

 

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