EASD : deux études majeures dans le diabète de type 2

Les Prs Ronan Roussel et Boris Hansel commentent 2 études marquants du congrès EASD 2021 :

• SURPASS-4 [NCT03730662] : une nouvelle molécule, le tirzepatide (LY3298176) 1/ sem., comparée à insuline glargine (1/j) chez des patients DT2 et avec un risque cardiovasculaire et rénal élevé.

• TriMASTER [NCT02653209] : pour une personnalisation thérapeutique, avec un essai testant un inhibiteur de DPP4 (sitagliptine), un anti-SGLT2 (canagliflozine) ou la thiazolidinedione (pioglitazone) en troisième ligne chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2). "Et si c’était le retour des glitazones ?"

TRANSCRIPTION

Boris Hansel – Bonjour et bienvenus dans cette vidéo de Medscape, avec le Pr Ronan Roussel, qui est chef de service de diabétologie à l’hôpital Bichat, à Paris.  Nous allons faire un point sur les grands résultats du congrès européen de diabétologie (EASD) 2021 et je dois dire que nous sommes encore surpris par les avancées en diabétologie. Nous allons vous montrer comment des nouvelles molécules arrivent à toute vitesse sur le marché et comment, peut-être, d’anciennes molécules ressurgissent.

Quels sont les progrès à venir en diabétologie ?

Boris Hansel – Ronan, avant de présenter deux grandes études qui vont, peut-être faire évoluer encore la prise en charge des patients diabétiques – qu’est-ce qu’on attend encore en diabétologie des grandes études ? Dans quoi, d’après toi, on attend le progrès ? À chaque congrès, qu’est-ce qu’on attend de nouveau ?

Ronan Roussel – Maintenant, on est vraiment dans l’attente des résultats des essais de sécurité cardiovasculaire de chaque molécule qui se présente, essentiellement dans le diabète de type 2. Des « gros morceaux » sont arrivés avec un pipeline très important ces dernières années – un petit peu moins ces temps-ci, on est plutôt dans une période de creux, mais d’autres vont arriver avec encore des progrès. C’est vraiment étonnant, alors que le standard de traitement est vraiment de très haut niveau maintenant, qu’on réussisse encore à démontrer des progrès. Et on en attend encore de nouveaux – on va en parler rapidement.

Puis, il y a le diabète de type 1 où on a aussi beaucoup d’attendus sur les boucles fermées. On commence à les toucher, on va avoir énormément de données de vraie vie – on a déjà les études, des essais randomisés, mais quel est vraiment le bénéfice qu’on va en tirer pour les patients? Des études sont en train de fleurir, des registres, à travers le monde, qui vont décrire, notamment, le bénéfice perçu par le patient, le fardeau du diabète, que devient-il ? Est-ce qu’on en rajoute ? Est-ce qu’on le soulage ? C’est ce qu’on espère biensûr. Donc, deux gros pôles d’étude qui sont en train d’arriver.

SURPASS-4 : tirzepatide vs insuline dans le DT2

Boris Hansel – Nous allons parler de diabète de type 2 et, avant de révéler les résultats sur la morbi-mortalité cardiovasculaire – parce qu’on ne les a pas encore – nous allons discuter des grandes études, et d’abord du programme SURPASS avec une classe thérapeutique qui fait couler beaucoup d’encre, ces derniers temps. C’est le tirzépatide, qui est une double molécule.

Ronan Roussel – C’est une molécule, effectivement, avec deux effets décrits, puisqu’elle a une affinité pour les récepteurs du GLP-1, comme d’autres, mais également pour le récepteur du GIP, l’autre grande incrétine, donc un agoniste double pour des effets qui sont largement amplifiés par rapport aux agonistes simples des récepteurs du GLP-1 que l’on connaît. C’est curieux, ce double effet. D’abord, la voie de l’agonisme du GIP n’a pas été retenue – ce sont des agonistes du GLP-1 qu’on a maintenant depuis des années, parce qu’autant le GLP-1, il semblait en manquer dans le diabète de type 2, apporter une solution pharmacologique allait permettre de compenser ce manque et, de fait, on doit bien le constater, cela marche plutôt bien. Le GIP, c’est plutôt une résistance à l’action du GIP qui est un défaut de cette molécule et ce n’est pas facile de lutter contre une résistance, donc cela n’a pas été une voie développée. En revanche, quand on a la combinaison des deux, on a des effets qui sont assez remarquables, parce que tout le programme de développement classique – comparé au placebo, comparé sur tel ou tel fond de traitement, en association avec la glargine ou ici, pour les résultats nouveaux de SURPASS-4, en comparaison avec la glargine…

Boris Hansel – On va justement détailler cela, cette non pas « double molécule » mais « molécule à double effet », avec un programme très clair : les études SURPASS.

SURPASS-1 était la molécule contre placebo, SURPASS-2, c’était contre le sémaglutide… etc.

Ronan Roussel – En monothérapie, oui. Vraiment, SURPASS-1, c’était le truc simple – évidemment pas le plus pertinent cliniquement, mais la première étude qu’on ne peut pas ne pas faire.

Boris Hansel – SURPASS-2, c’est contre le sémaglutide, donc une autre molécule qui est d’actualité, SURPASS-3 contre l’insuline degludec, et là, ce qui a été présenté, c’est donc SURPASS-4 [NCT03730662].

En un mot, ces trois SURPASS ont montré quoi? Ont-ils montré une supériorité ou une équivalence vis-à-vis des traitements de référence?

Ronan Roussel – Clairement une supériorité – contre placebo, c’est la moindre des choses –, mais même contre les traitements de référence, comme le sémaglutide hebdomadaire, qui est le GLP-1 qu’on a sous la main tous les jours, et qui est le plus efficace – lui-même avait montré sa supériorité par rapport aux solutions de cette classe dont on disposait précédemment. C’est vraiment un pas de plus dans ce traitement des incrétines. On est sur un progrès quantitatif avec une réduction de l’HbA1c en particulier, mais aussi du poids, puisqu’on sait que c’est un critère de jugement, certes secondaire dans ces études de dossier de développement, mais très pertinent pour nos patients.

Boris Hansel –  Et SURPASS-4 est la nouveauté de l’EASD.

Ronan Roussel – Oui, la SURPASS-4 : Stefano Del Prato a présenté les résultats qui sont aussi très intéressants. C’était donc versus glargine, donc un comparateur actif, une glargine titrée treat-to-target – habituel avec un objectif ambitieux autour de 1 g/L, chez ces patients diabétiques de type 2 mal contrôlés, HbA1c plus de 7,5 %, à haut risque cardiovasculaire. Donc, ce n’est pas un essai de sécurité cardiovasculaire, mais les patients étaient toutefois recrutés pour être à haut risque, c’est-à-dire très essentiellement avec un antécédent cardiovasculaire, quel que soit le lit artériel concerné, ou une maladie rénale – on sait qu’en termes pronostiques, c’est un équivalent d’histoire patente d’antécédents vasculaires – et chez ces patients, avec souvent une longue histoire de diabète, là c’était 11 ans en moyenne avec un HbA1c de l’ordre de 8,5 %, 62-63 ans d’âge moyen, avec déjà une histoire thérapeutique importante dans le diabète de type 2, pour qui l’insuline est souvent le recours. On sait que l’ancienneté de diabète moyenne en France – et dans le monde d’ailleurs – pour recourir à l’insulinothérapie basale, est à peu près 10-12 ans, donc on est vraiment dans ce type de profil. Là, on compare un GLP-1 + GIP. Il y avait ce type d’étude, déjà, avec une comparaison GLP-1 qui s’en sortait bien, parce que moins d’hypoglycémie, gain de poids, et sur l’HbA1c il était dans la course, comparé à l’arme anti-hyperglycémie classique qu’est l’insuline bien sûr. Là, on a des résultats qui sont très impressionnants en termes d’efficacité.

Boris Hansel – On a l’efficacité sur l’hémoglobine glyquée. Est-ce qu’on a des données d’efficacité déjà sur des suivis continus de la glycémie ? On sait maintenant qu’on peut regarder en détail, grâce aux capteurs, ce que devient la glycémie la nuit, en post prandial, etc. Et je crois que c’est également étudié, ici, n’est-ce pas ?

Ronan Roussel – Oui. Alors ce n’était pas présenté dans SURPASS-4, il y avait une sous-étude de SURPASS-3, je crois, avec CGM qui était aussi très intéressante dans la mesure où elle confortait cette idée d’une amélioration globale du profil et de la sécurité vis-à-vis du risque hypoglycémique en particulier, et là l’étude SURPASS-4, contre glargine, c’était à 52 semaines, le critère de jugement, l’HbA1c réduite, dans les deux groupes bien sûr, on partait de plus de 8,5 % réduite d’à peu près 1,4 -1,5 points d’HbA1c dans le groupe glargine et quasiment – il y avait trois doses, comme dans toutes ces études, 5 mg, 10 mg, 15 mg de tirzépatide, avec chaque fois un bras avec une dose différente – et une réduction d’HbA1c qui était entre 2 et 2,5 points d’HbA1c, donc c’est-à-dire un différentiel de l’ordre de 1 % d’HbA1c.

Boris Hansel – Et des gens qui étaient déjà bien traités, donc c’est un effet additif.

Ronan Roussel – C’est-à-dire que la glargine marche quand on la titre bien – c’est plus le fait que dans la vraie vie on a du mal à titrer et on ne le fait pas bien, les patients ne le font pas si bien que ça non plus, le télésuivi aide d’ailleurs pour aider à titrer ; mais là, bien sûr, il y a le côté tolérance qui a été aussi regardé, mais ce type de molécule, cette nouvelle classe, parce que c’est une classe à part entière, double agoniste GIP/GLP-1, on a une réduction de l’HbA1c qui est obtenue, très impressionnante à un an. L’étude a été suivie jusqu’à deux ans et c’est un effet qui est rémanent. Alors qu’on voit que l’HbA1c commence à remonter dans le bras glargine, l’effet est plus persistant dans le groupe tirzépatide avec, aussi, un effet sur le poids qui est important…

Boris Hansel – Alors, justement – j’allais y venir, parce que quand on regarde les autres études SURPASS, on a des pertes de poids qui sont assez impressionnantes par comparaison aux groupes de référence, qui vont de 7 % à 12 % de perte de poids maintenue à 52 semaines. On ne peut pas comparer, évidemment, les études avec d’autres études, mais enfin, on n’avait quand même pas ce type de résultats avec les traitements antérieurs, y compris le liraglutide et sémaglutide.

Ronan Roussel – C’est clairement un point où il y a une synergie dans ce double agonisme. Là, c’est une étude avec un suivi à 104 semaines, ou 2 ans, je crois que c’est le plus long suivi avec le programme SURPASS, que l’on ait déjà disponible, et on a un effet sur le poids qui se maintient – alors cela ne continue pas à baisser sur les deux ans – après un an à peu près, et qui est vraiment plat, alors que sous glargine on prend 1,8 kg, en moyenne. Ce n’est pas très étonnant, c’est souvent comme ça avec l’insuline basale. Donc cela fait un différentiel qui est – selon la dose, c’est un peu variable – entre 10 et 12 kg. Ce n’est pas encore comme avec la chirurgie bariatrique, mais c’est un effet très impressionnant, d’autant qu’il s’accompagne de ce qui souvent suit le poids : une diminution de la pression artérielle de plusieurs millimètres de mercure – en termes de mesure, c’est encore 5 à 6 mm Hg de différentiel dans les groupes tirzépatide actif versus glargine. L’HDL, bien sûr, est meilleur, les triglycérides sont plus bas. Le LDL même change de façon positive, puisqu’il se réduit de 7 %, 8 %, 9 %, versus une neutralité sous glargine…

Boris Hansel – Il me semble qu’il y a petite augmentation de la fréquence cardiaque, comme on le connaît avec les autres agonistes de GLP-1…

Ronan Roussel – C’est vrai.

Boris Hansel – Mais on en est rassuré, parce qu’avec le liraglutide et le sémaglutide, cela ne s’accompagne pas d’une augmentation des évènements cardiovasculaires.

Ronan Roussel – Non seulement on est rassuré avec ce background, les agonistes longs sont tous associés avec ce type d’effet, on est rassuré par extrapolation des données obtenues sous GLP-1, mais ce n’est pas du GLP-1, donc on pourrait dire « ce n’est pas pareil », sauf que dans le suivi de deux ans, on a un Kaplan-Meyer des évènements cardiovasculaires qui est intéressant – puisque ces patients sont à haut risque cardiovasculaire, donc il y a des évènements, en tout je crois 110, sur les 2 000 participants à l’étude – aucune différence entre les courbes, aucune dissociation des deux courbes à un an. À deux ans elles commencent à se dissocier – en tout cas, c’est-ce que cela suggère, puisqu’on a une réduction, un hazard ratio, qui était de l’ordre de 0,74, de mémoire, qui n’est pas significatif, p = 0,12…

Boris Hansel – Mais l’étude n’était pas faite pour ça de toute façon.

Ronan Roussel – Exactement. C’est rassurant.

Boris Hansel – Cela va donc dans le bon sens et on n’a plus qu’à attendre l’essai de morbi-mortalité qui est en cours, c’est ce que tu nous disais tout à l’heure ?

Ronan Roussel – Oui, SURPASS CVOT (CardioVascular OuTcomes) est en cours et on est extrêmement excités à l’idée des résultats qu’on pourrait avoir. Cet essai est versus comparateur actif ce qui est une nouveauté. Tous les autres CVOT étaient versus placebo, c’était on top du traitement et versus placebo. Là, c’est versus dulaglutide, donc on est avec un comparateur…

Boris Hansel – …qui a déjà un bénéfice cardiovasculaire.

Ronan Roussel – Oui, qui lui-même a fait ses preuves versus placebo dans REWIND.

Boris Hansel – On ne va pas en dire plus sur ce sujet, je pense qu’on en a bien fait le tour. Juste un mot : il n’y a pas d’effet secondaire inquiétant qui est noté…

Ronan Roussel – Oui est non. C’est-à-dire qu’il y a des effets secondaires, clairement, à peu près en proportion de cet effet remarquable sur les paramètres d’efficacité, on a aussi des effets remarquables sur la tolérance, ou l’intolérance digestive. Pas tout le monde, naturellement, mais il y a des effets digestifs, comme on les attend avec des GLP-1, on a tout à fait le même profil de sécurité et de tolérance – en proportion, c’est-à-dire que c’est plus fréquent qu’avec les GLP-1...

Boris Hansel – Mais ce que je voulais dire est qu’il n’y a pas d’effet inquiétant. Ce sont effectivement des effets qu’on connaît et qui limiteront l’utilisation du traitement, mais pas d’alerte en termes de cancer endocrinien par exemple, ou autre.

Ronan Roussel – Non. Alors, encore une fois, l’étude n’a pas de puissance pour cela et SURPASS Outcomes le complétera évidemment, mais il n’y a rien qui est ressorti comme signal de sécurité inattendu.

TriMASTER : trithérapie (anti- DPP4, anti-SGLT2 thiazolidinedione) dans le DT2

Boris Hansel – Alors, on a parlé d’une nouvelle classe thérapeutique – maintenant, il y a une autre classe thérapeutique qui ressurgit… Et si c’était le retour en France des glitazones, Ronan?

Ronan Roussel – On n’en est pas encore tout à fait là ;c’est une classe qu’on n’a plus en France, mais qui est encore présente dans beaucoup de pays, même si elle est maintenant très peu utilisée parce qu’il faut le reconnaître, elle a eu mauvaise presse. On sait bien que… on parlait d’essais cardiovasculaires, mais c’est dû à l’analyse de Nissen sur le glitazone, la rosiglitazone, et avec les éléments de sécurité, les doutes sur la sécurité cardiovasculaire qui ont émergé à ce moment-là…

Boris Hansel – Certains pays ont maintenu la commercialisation – c’est un essai sur le bénéfice cardiovasculaire chez les gens qui ont eu un AVC avec la pioglitazone, et là, avec l’EASD, on a des nouveautés qui, peut-être, vont faire évoluer les choses.

Ronan Roussel – Oui. On se rappelle que chez nous, on ne l’avait plus à cause d’une sur les données de la sécurité, un possible risque d’augmentation du cancer de la vessie – il y avait des problèmes méthodologiques propres pour tout ce type de grandes études de pharmacovigilance qui ont été posés. Cela n’a pas été complètement retrouvé ailleurs, donc effectivement, toujours un point d’interrogation là-dessus. Mais ici, c’est une vision un peu différente, puisque l’essai qu’on évoque, TriMASTER [NCT02653209], vient d’être conduit au Royaume-Uni avec en arrière-pensée la personnalisation du traitement. L’étude était chez des patients diabétiques de type 2 traités par metformine et mal équilibrés chez qui se pose la question de la deuxième ligne et en disant, « on a le choix – c’était le choix à l’époque, évidemment maintenant cela pourrait être encore un peu discuté – entre la pioglitazone, la sitagliptine ou la canagliflozine », donc une glitazone, un inhibiteur de DPP-4 ou un inhibiteur de SGLT2. Et par lequel on commence? Cela a été randomisé avec un essai en cross-over, donc tout le monde va avoir les trois traitements l’un après l’autre, dans un ordre différent, donc quelques mois le premier, quelques mois le second, quelques mois le troisième, etc. – pas en escalade…

Boris Hansel – L’un ou l’autre.

Ronan Roussel – On garde la metformine et on prend soit la sitagliptine, soit on change pour la canagliflozine, puis ensuite on change pour la pioglitazone, et puis un autre groupe, cela sera dans un ordre inverse, donc un dessin un peu compliqué, mais qui permet de comparer chez un même individu les effets de ces traitements et en particulier en fonction de la stratifications sur l’indice de masse corporelle – est-ce que chez les patients les plus gros on a des effets qui sont meilleurs en termes d’efficacité glycémique que d’autres ? C’était le critère principal. Et idem, stratification sur la fonction rénale – est-ce que quand la fonction rénale est altérée on a des effets qui sont préférables chez l’un ou chez l’autre ? Donc personnalisation …

Boris Hansel – Dans cette étude, on va pouvoir savoir chez un patient donné quelle est la molécule qui a le plus de chances d’être efficace avec une moindre prise de poids par exemple pour la glitazone. C’est le sens de l’étude.

Ronan Roussel – Exactement. Cette étude a été conduite pour qu’on puisse, à la fin, fournir des données aux cliniciens en leur disant « quand l’IMC est comme ceci ou comme cela, ou quand la filtration glomérulaire est comme ceci ou comme cela, alors il vaut mieux personnaliser le traitement, c’est-à-dire, donner plutôt ce médicament-là parce qu’il marche mieux ou parce qu’il est mieux toléré, ou pour X raison. Et c’est intéressant parce que c’est quand même un peu inhabituel, on demandait leurs avis aux patients, qui avaient été exposés aux trois solutions à la fin. On disait “qu’est-ce que vous en avez pensé ? Laquelle préférez-vous ?” C’est une décision partagée, c’est pas mal… Alors, ce n’est pas toujours comme ça – on ne fait pas toujours l’essai de l’un, puis de l’autre, puis de l’autre, puis un an plus tard on se rend compte, on dit “finalement, je vous donne quoi ? Qu’est-ce que vous préférez ?”

Boris Hansel – On préfère celui qui ne fait pas prendre de poids, en principe.

Ronan Roussel – Oui et non. Parce qu’en fait, effectivement c’était un paramètre qui rentrait dans ces préférences… D’abord, parler peut-être de l’efficacité. Sur l’efficacité, cela a montré un peu ce qu’on a démontré, c’est-à-dire que la glitazone marche bien chez des patients qui sont en surpoids et la canagliflozine marche moins bien chez d’autres… Parce qu’on parle de l’efficacité glycémique, on ne parle pas de protection, néphroprotection, etc., on étudie juste le traitement quelques mois, et quand on filtre moins, on a une moindre glycosurie sous inhibiteur de SGLT2, on a une moindre baisse de l’HbA1c. Donc cela a enfoncé des portes ouvertes, mais bon, au moins cela a documenté ce type de choses. Mais le plus intéressant, peut-être, c’est ce côté personnalisation et décision partagée, ce qu’en ont pensé les patients. Et ce qu’ils en ont pensé, en fait, ce n’est pas juste conduit par le poids, l’effet sur le poids. C’est un élément qui rentre en compte, mais parmi d’autres. Et en particulier les inhibiteurs de SGLT2, qui ont quand même une très bonne presse auprès des soignants, réputés de bonne tolérance, et on a en tête la cardioprotection, la néphroprotection, etc. Pour les patients, quand il y a des balanites, quand il y a des vaginites, quand on a l’impression qu’on va aux toilettes trois fois plus souvent…

Boris Hansel – Diurétique.

Ronan Roussel – Voilà, même si objectivement on n’a pas des litres d’urine en plus. Mais n’empêche que les patients n’aiment pas cela. Et en fait, la préférence était assez partagée. Ce n’était pas un tiers - un tiers - un tiers, mais quasiment, entre les différents traitements. Donc, je plaisantais en disant “on ne va pas donner aux patients trois mois un traitement, trois mois un autre et trois mois un autre, et puis neuf mois après, on va leur dire de choisir”, mais c’est presque ce qu’il faudrait faire parce que c’est très difficile d’anticiper, et cela veut dire que, vraiment, les commentaires qui ont été faits par les collègues – il y avait un commentaire indépendant – c’était presque de faire un essai n of one, un essai N = 1. C’est-à-dire, en gros, on a un patient devant nous et on fait l’essai chez ce patient – un peu ce qui est recommandé, de faire un essai, comme le recommande des règles d’arrêt si on n’a pas le résultat escompté. Et bien le résultat escompté inclut la satisfaction du patient et c’est un peu ce à quoi ça incite, sans avoir des idées trop préconçues de docteur par rapport au patient.

Boris Hansel – Donc au-delà du fait que cet essai va peut-être faire re-réfléchir à la glitazone chez certains patients – on le verra – cela nous rappelle qu’il faut inclure le patient dans la décision parce qu’après tout, cela a un rôle majeur dans l’efficacité du traitement. Combien de fois un patient n’est pas à l’équilibre parce qu’il n’est pas observant, parce qu’il ne croit pas à son traitement… Là, il intervient dans la décision – cela peut aider.

Ronan Roussel – Le bras de levier sur l’efficacité, c’est l’observance, effectivement.

Conclusion

Boris Hansel – Merci beaucoup, Ronan. Nous verrons dans les mois qui viennent comment se traduiront les résultats de ces essais et nous attendons les résultats des essais de morbi-mortalité cardiovasculaire pour confirmer l’intérêt de ces molécules. D’ici là, on continue avec nos recommandations, on avance, et c’est quand même assez agréable d’avoir la possibilité avec nos patients de choisir des traitements et d’arriver à nos objectifs. Merci de nous avoir suivis et je vous retrouve bientôt sur Medscape.

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Citer cet article: EASD : deux études majeures dans le diabète de type 2 - Medscape - 1er oct 2021.