Diabète de type 2 : la twincrétine plus efficace que le sémaglutide

New York, Etats-Unis – Dans une étude pivot de 40 semaines et incluant près de 1 900 patients randomisés, le tirzépatide, un nouvel agent "twincrétine", s'est avéré supérieur au traitement par 1 mg de sémaglutide pour réduire à la fois le taux d'hémoglobine A1c et le poids corporel chez des diabétiques de type 2. Il s'agit là d'un des quatre résultats positifs d'études pivot rapportés pour le tirzépatide lors des sessions scientifiques annuelles de l'ADA 2021 (American Diabetes Association)^[1].

« Dans ces quatre études, nous avons constaté une diminution significative du taux d'HbA1c et une perte de poids importante. Les résultats ont dépassé nos attentes pour ces deux critères », explique la Dre Laura Fernández Landó, directrice médicale senior pour le tirzépatide chez Lilly et coauteure de l'étude comparative avec le sémaglutide ainsi que d'autres rapports sur le tirzépatide.

« Cela ouvre une nouvelle voie dans le traitement du diabète », ajoute Jens Juul Holst, professeur d'endocrinologie et de métabolisme à l'Université de Copenhague.

Comparaison entre 3 doses de tirzépatide

L'étude SURPASS-2 a comparé trois doses différentes de tirzépatide administrées en sous-cutané, une fois par semaine, et une dose hebdomadaire d'1 mg de sémaglutide administrée également en sous cutané chez 1 879 adultes chez qui un diabète de type 2 avait été diagnostiqué depuis environ 9 ans en moyenne. Tous ces patients suivaient déjà un traitement par metformine, un traitement qui s'était montré insuffisant pour contrôler leur glycémie; les participants avaient un taux d'HbA1c s'élevant en moyenne à 8,28 %. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la modification du taux d'HbA1c par rapport au niveau de base, après 40 semaines.

Des différences significatives quelle que soit la dose :

Avec les trois doses de tirzépatide – 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine – retenues dans l'étude, les patients ont présenté des réductions du taux d'HbA1c proportionnelles à la dose et significativement meilleures que celles obtenues avec le sémaglutide. En moyenne, la dose la plus élevée de tirzépatide a réduit le taux d'HbA1c de 0,45 % en comparaison avec le sémaglutide, rapportent le Dr Juan Frias, l'auteur principal, et son équipe.

Un critère d'évaluation secondaire clé était la réduction du poids, et chacune des trois doses de tirzépatide a permis d'obtenir une perte significativement plus marquée qu'avec le sémaglutide. La dose hebdomadaire de 5 mg de tirzépatide a entraîné une perte de poids supplémentaire moyenne de 1,9 kg, tandis que la dose de 15 mg a entraîné une perte moyenne de 5,5 kg au-delà de celle obtenue avec le sémaglutide et une perte de poids moyenne totale de 11,2 kg par rapport au début de l'étude.

Taux d'HbA1c

Les autres critères d'évaluation secondaires importants de l'étude, à savoir les pourcentages de patients atteignant un taux d'HbA1c inférieur à 7 % ou inférieur à 5,7 %, ont également montré des chiffres significativement meilleurs avec le tirzépatide. La dose la plus élevée de tirzépatide a fait passer 86 % des patients sous la barre des 7 %, contre 79 % pour le sémaglutide, et la dose la plus élevée de tirzépatide a permis à 46 % des patients d'atteindre un taux inférieur à 5,7 %, contre 19 % pour le sémaglutide.

« Ces résultats sont stupéfiants », s'enthousiasme Jens Juul Holstje. « Ils montrent notamment qu'environ la moitié des patients traités par une dose élevée de tirzépatide peuvent atteindre des taux d'HbA1c inférieurs à 5,7 %, ce qui est vraiment, vraiment inédit. De plus, avec une perte de poids allant jusqu'à 12 % dans ce groupe de patients, nous sommes face à un progrès totalement inattendu dans le traitement de cette maladie. »

Le profil de sécurité du tirzépatide était à peu près similaire à celui du sémaglutide et à celui des autres agonistes du récepteur du GLP-1.

Parallèlement à l'exposé présenté lors des sessions de l'ADA, les résultats ont été publiés par le New England Journal of Medicine .

Une perte de poids dont le niveau a surpris

La perte de poids sous tirzépatide était « impressionnante », pour la Dre Katherine Tuttle, néphrologue affiliée à l'Université de Washington et directrice exécutive de la recherche au Providence Health Care à Spokane (Etat de Washington). Une autre caractéristique frappante de la perte de poids observée sous tirzépatide est qu'elle n'a pas atteint de plateau au cours des 40 semaines de l'étude, note également Katherine Tuttle dans un éditorial accompagnant l'article. Pour elle, ce résultat suggère un potentiel de perte de poids supplémentaire en cas de poursuite du traitement.

« La perte de poids est remarquable », surenchérit Rodolfo Galindo, endocrinologue à l'Université Emory d'Atlanta. Bien qu'une réduction progressive du taux d'HbA1c de l'ordre de moins de 0,5 % soit utile, la perte de poids supplémentaire de plus de 5 kg sous tirzépatide par rapport au sémaglutide « sera probablement un facteur de départage » entre les deux médicaments pour de nombreux cliniciens et patients. Rodolfo Galindo cite également d'autres facteurs importants qui, d'après lui, influenceront les décisions relatives à l'utilisation du tirzépatide ou d'un autre agoniste du récepteur du GLP-1 dès que le tirzépatide sera mis sur le marché américain : le coût relatif, l'accessibilté et la tolérance.

L'importante question de la dose

Mais la supériorité du tirzépatide sur le sémaglutide pour la perte de poids n'a pas été observée dans les mêmes conditions. Ainsi, la dose de 1 mg/semaine de sémaglutide qui était utilisée comme comparateur dans SURPASS-2 était la dose maximale disponible au moment où l'étude a commencé mais, entre-temps, en juin 2021, la FDA a approuvé la dose de 2,4 mg/semaine dans l'indication de l'amaigrissement. Katherine Tuttle a cité cette limitation dans son éditorial. « La question de la dose est importante. Les doses de tirzépatide et de sémaglutide comparées dans SURPASS-2 n'étaient en fait pas comparables en termes d'effet sur le poids », étant donné que des publications antérieures ont montré que la dose de 2,4 mg/semaine de sémaglutide était plus appropriée dans cette indication.

Katherine Tuttle a également cité d'autres facteurs à prendre en compte lors de l'évaluation du tirzépatide en comparaison avec d'autres agonistes du récepteur du GLP-1. Plusieurs d'entre eux, dont le sémaglutide, ont démontré leur efficacité pour réduire les taux d'événements cardiovasculaires athérosclérotiques et l'albuminurie, et ils ralentissent également l'altération de la fonction rénale ainsi que la progression de la néphropathie diabétique.

Aucun détail sur les effets rénaux du tirzépatide ne figure dans le rapport SURPASS-2. Un communiqué de presse de Lilly en mai 2021 mentionnait brièvement les résultats d'une méta-analyse de plusieurs études cliniques sur le tirzépatide, montrant un effet non significatif du produit sur l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs (décès de causes cardiovasculaires ou indéterminées, infarctus du myocarde, AVC et hospitalisations pour angor instable) par rapport aux groupes de comparaison. Les résultats de SURPASS-CVOT, une étude dédiée aux résultats cardiovasculaires chez les patients à haut risque traités par tirzépatide, ne sont pas attendus avant 2024.

Une autre limite de SURPASS-2 tient aux caractéristiques démographiques de la population recrutée, qui présentait un faible taux (0,4 %) de patients noirs et une forte proportion (70 %) de patients hispaniques, a également observé Katherine Tuttle.

Un faible taux d'hypoglycémie

Un autre résultat notable de l'étude SURPASS-2 est la faible incidence des événements hypoglycémiques cliniquement significatifs (glycémie inférieure à 54 mg/dL), qui sont survenus chez 0,2 % à 1,7 % des patients sous tirzépatide, selon la dose, et chez 0,4 % des patients sous sémaglutide. Deux patients de la cohorte tirzépatide ont présenté un épisode d'hypoglycémie sévère.

Ces chiffres sont rassurants, pour Rodolfo Galindo, et reflètent l'innocuité des mécanismes d'action du tirzépatide, qui sont doubles, de type incrétine, et qui en font une "twincrétine". La molécule agit à la fois comme agoniste du récepteur du GLP-1 et comme polypeptide insulinotrope dépendant du glucose, une incrétine qui stimule la libération d'insuline lorsque la glycémie est élevée mais qui augmente également le taux de glucagon lorsque la glycémie est normale ou basse. Cette double action peut contribuer à expliquer l'apparente augmentation de l'efficacité du tirzépatide dans la réduction du taux d'HbA1c et de la perte de poids en comparaison avec le sémaglutide, qui agit uniquement comme agoniste du récepteur du  GLP-1.

Certains spécialistes ont évoqué l'incertitude inhérente à la conception « en ouvert » de l’essai SURPASS-2, un choix rendu nécessaire par les dispositifs nettement différents qui sont utilisés pour l'administration du tirzépatide et du sémaglutide, explique Laura Fernández Landó. Elle souligne cependant le fait que le double aveugle a été appliqué aux trois dosages de tirzépatide utilisés dans l'étude. Elle ajoute que Lilly envisage de demander l'approbation de la FDA pour ces trois doses de tirzépatide, afin de donner aux médecins et aux patients une certaine souplesse dans l'application du traitement.

SURPASS-2 s'est appuyé sur un protocole d'escalade de dose prolongée conçu pour minimiser les effets indésirables au niveau gastro-intestinal. Les patients ont commencé par recevoir une dose hebdomadaire de 2,5 mg, qui a ensuite été augmentée par incréments de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à ce que les patients atteignent leur dose cible. Cela implique que les patients n'ont pas commencé à recevoir la dose de 15 mg/semaine avant la moitié de l'étude.

Plusieurs autres études sur le tirzépatide

Les rapports de deux autres études pivots sur le tirzépatide ont également été présentés sous forme de posters lors des sessions de l'ADA. SURPASS-5 comparait le tirzépatide à un placebo chez 475 patients insuffisamment contrôlés par insuline glargine (Lantus). Quant à SURPASS-3, elle a randomisé 1 444 patients en un groupe tirzépatide et un groupe insuline dégludec (Tresiba®). Dans ces deux études, le traitement par tirzépatide a entraîné une réduction significativement meilleure du taux dHbA1c et une plus forte perte de poids que les traitements de comparaison. Les résultats d'une troisième étude pivot, SURPASS-1, qui comparait le tirzépatide à un placebo chez 478 patients naïfs de traitement, seront présentés par la suite.

« Les résultats de toutes les études récentes sur le tirzépatide montrent un bénéfice constant pour l'ensemble des diabétiques de type 2, qu'il s'agisse d'une maladie récente ou bien établie », affirme Rodolfo Landó.

Cet article a été publié initialement sur Medscape.com et MDedge.com, sous le titre 'Stunning' Twincretin Beats Semaglutide in Type 2 Diabetes. Traduction-adaptation du Dr Claude Leroy.

 

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Citer cet article: Diabète de type 2 : la twincrétine plus efficace que le sémaglutide - Medscape - 12 juil 2021.