Cancer colorectal métastatique MSI et pembrolizumab : les résultats de survie globale

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

14 juin 2021

COLLABORATION EDITORIALE

Medscape &

Virtuel — Une nouvelle analyse de l’essai de phase III KEYNOTE-177 semble confirmer l’intérêt de l’immunothérapie pembrolizumab en première ligne par rapport au traitement standard dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) Micro Satellite Instable (MSI) et ou Mismach repair déficient (dMMR) (voir encadré en fin de texte).

L’anti-PD1 est autorisé depuis plusieurs mois dans cette indication aux Etats-Unis et en Europe en raison des résultats positifs déjà obtenus en survie sans progression et en qualité de vie [1,2].

Cette année, ce sont les résultats de survie globale qui ont été présentés en session plénière lors du congrès virtuel de l’ ASCO 2021 [3].

L’utilisation du pembrolizumab est « un progrès majeur dans le CCRm » et  « un premier pas dans les thérapies guidées par un biomarqueur » alors que d’autres sont actuellement à l’étude dans ce type de cancer, a commenté le Pr Thierry André (Directeur du service d’oncologie médicale de l’hôpital AP-HP Saint-Antoine), auteur principal de l’étude, dans une vidéo de l’AP-HP[4].

KEYNOTE-177 

Pour être inclus dans KEYNOTE-177, les patients devaient présenter un cancer du CCR MSI métastatique, un bon état général (Performance Status de 0 ou 1) et une maladie mesurable par imagerie.

Les patients ont été randomisés en deux groupes pour recevoir soit du pembrolizumab toutes les 3 semaines par IV (30 minutes) pendant 2 ans ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable, soit le traitement de référence, c’est à dire une chimiothérapie par FOLFOX 6 modifié ou FOLFIRI, associée ou non au bévacizumab ou à du cétuximab (option possible selon le statut moléculaire RAF). 

Le critère d’évaluation principal reposait sur deux co-critères, la survie sans progression (progression définie selon les critères RECIST v1.1 et évaluée par un comité central indépendant) et la survie globale.

Au total, 307 patients ont été inclus dans cette étude (153 dans le groupe Pembrolizumab et 154 dans le groupe Chimiothérapie).

Survie globale : tendance positive

En 2020, une première publication a rapporté un doublement de la médiane de survie sans progression, co-critère principal de l’étude, dans le groupe traité par pembrolizumab (16,5 mois versus 8,2 mois dans le groupe Chimiothérapie), soit une réduction significative de 40% du risque de progression sous pembrolizumab (versus chimiothérapie ; HR=0,60 [0,45-0,80] ; p=0,002)[1].

Puis, une deuxième publication a rapporté une amélioration de la qualité de vie chez les patients traités par pembrolizumab par rapport aux patients traités par chimiothérapie[2].

Cette année, Pr Thierry André a présenté les résultats en survie globale. Cette analyse montre une amélioration non significative de la survie globale dans le groupe traité par pembrolizumab avec, malgré tout, une réduction du risque de décès de 26% (HR=0,74 ; IC95% : 0,53-1,03, p=0,0359). Le p requis dans le protocole de l’étude était de 0,0246. La médiane de survie n’était toujours pas atteinte avec l’anti PD1 versus 36,7 mois dans le groupe Chimiothérapie. Au total, 61% des patients dans le groupe pembrolizumab étaient toujours en vie après 3 ans de traitement versus 50% pour le groupe ayant reçu une chimiothérapie.

« Ces résultats, malgré l’absence de significativité du p montrent la supériorité du pembrolizumab dans cette situation notamment parce que dans le bras chimiothérapie, 60 % des patients ont eu un crossover avec un anti-PDI ou un anti-PDL1, soit le pembrolizumab, soit un autre », a indiqué le Pr André qui précise que « les deux courbes de survie de cette population sont exceptionnelles puisqu’on a un plateau ».

 
Ces résultats, malgré l’absence de significativité du p montrent la supériorité du pembrolizumab dans cette situation notamment parce que dans le bras chimiothérapie, 60 % des patients ont eu un crossover avec un anti-PDI ou un anti-PDL1. Pr Thierry André
 

D’un point de vue pratique, « ces résultats suggèrent l’intérêt de débuter le traitement par pembrolizumab en 1ère ligne mais aussi la possibilité de proposer ce traitement en 2ème ligne chez des patients traités initialement par chimiothérapie ± thérapie ciblée et en progression sous ce traitement », souligne l’AP-HP dans un communiqué.

Moins d’effets indésirables

Concernant la tolérance, les profils de toxicités étaient différents entre les deux traitements mais, elle était meilleure sous pembrolizumab avec 22% d’évènements indésirables de grade 3 ou 4 versus 66% sous chimiothérapie.

Comme pour l’ensemble des inhibiteurs de PD-1, les principaux évènements indésirables de grade 3-4 étaient immuno-médiés avec le pembrolizumab, essentiellement colite et hépatite. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 liés à la chimiothérapie étaient une neutropénie, des vomissements, une alopécie, une diarrhée et/ou une neuropathie.

« Nous avons enfin une fraction de patients pour lesquels on a une solution thérapeutique, plus efficace, moins toxique que le traitement standard avec un long contrôle de la maladie, et une possibilité de revenir dans la vie active puisqu’après deux ans de traitement, si la maladie est contrôlée, la plupart arrêtent le traitement », a conclu le Pr André.

 
Nous avons enfin une fraction de patients pour lesquels on a une solution thérapeutique, plus efficace, moins toxique que le traitement standard avec un long contrôle de la maladie. Pr Thierry André
 

Les cancers CCRm MSI sont des tumeurs caractérisées par une instabilité génétique dans les cellules tumorales, en rapport avec un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN. Les cancers colorectaux sont MSI dans 15% des tumeurs localisés et 5% des formes métastatiques. Dans les CCR localisés de stade I et II, le statut MSI est un facteur de bon pronostic, et de pronostic intermédiaire pour les stades III. En revanche, c’est un facteur de mauvais pronostic pour les stades métastatiques, les chimiothérapies conventionnelles étant moins efficaces. Les patients atteints de CCRm MSI représentent environ 1250 nouveaux patients par an en France qui peuvent être sélectionnés facilement par la biologie moléculaire et/ou immunohistochimie de la tumeur colorectale et pour lesquels le pembrolizumab pourrait être efficace.

Crédit photo : Dr_Microbe, Getty Images Plus

 

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