POINT DE VUE

Injection intra-tumorale de nanoparticules radiosensibilisantes : nouveaux résultats prometteurs

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

10 juin 2021

COLLABORATION EDITORIALE

Medscape &

France — Injecter des nanoparticules d’oxyde d’hafnium (NBTXR3) au sein d’une tumeur dans le but de démultiplier les effets de la radiothérapie a montré un bénéfice pour la première fois en 2018 dans le sarcome des membres inférieurs (Lire Nanoparticules boosters de la radiothérapie : réponse doublée dans les tumeurs des tissus mous).

Pr Christophe Le Tourneau

Depuis, les essais se sont poursuivis et lors du congrès de l’ASCO 2021, ces particules ont fait l’objet de plusieurs présentations. De nouveaux résultats encourageants ont notamment été présentés dans les sarcomes et dans les cancers ORL. Aussi, une petite étude de concept suggère que l’injection des nanoparticules d’oxyde d’hafnium avant radiothérapie pourrait booster la réponse à l’immunothérapie.

Eclairage du Pr Christophe Le Tourneau (directeur du département d’Essais cliniques précoces, Institut Curie) qui a mené l’un des travaux présentés à l’ASCO.

NBTXR3, une nanoparticule inerte qui restitue 9 fois plus d’électrons

Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium (NBTXR 3) sont injectées en un geste unique avant la réalisation des premières séances de radiothérapie. Cette technologie française est développée par Nanobiotix. NBTXR 3 est une nanoparticule (≈ 50 nanomètres) spécialement conçue pour être activée par les rayons X utilisés en radiothérapie. Une fois injectée dans la tumeur, elle s’accumule dans les cellules cancéreuses. Grâce à ses propriétés physiques, elle restitue 30% de plus d’électrons au sein des tissus cancéreux que l’irradiation exclusive. Les effets locaux sont donc majorés grâce à ce « réfléchisseur local » de particules.

Medscape édition française : Quelles avancées ont été présentées à l’ASCO 2021 ?

Pr Le Tourneau : Cette année, l’équipe du Pr Sylvie Bonvalot, (chirurgienne oncologue, Institut Curie) a présenté des données de sécurité à long terme (phase II/III) qui montrent que l’ajout de NBTXR3 à la radiothérapie n’augmente pas la toxicité par rapport à la radiothérapie conventionnelle dans les sarcomes des membres inférieurs [1].

Dans cette étude, les effets indésirables (EI) post-traitement de tout grade ont été observés chez 51,7% des patients du bras « nanoparticules » vs 57,8%. En parallèle, les EI post-traitement graves sont survenus chez 13,5% vs 24,4% des patients, respectivement. Enfin, les nanoparticules associées à la radiothérapie n'ont pas eu d'impact sur les complications post-chirurgicales de la plaie (24,7% vs 36,7%,). Et aucune différence significative n’a été observée concernant les toxicités tardives des radiations dans les membres telles que la fibrose (4,5% vs 7,7%), l'arthrose (2,2% vs 0,0%) et l'œdème (6,7% vs 2,2%).

Associés aux données d'efficacité, ces résultats montrent une balance bénéfice/risque favorable.

Votre équipe a aussi présenté des données…

De notre côté, nous avons présenté les résultats d’une étude de phase I menée chez 43 patients atteints de cancers un peu plus fréquents, les cancers ORL (stade III-IVA ou T3/T4)[2]. Chez ces patients, traités par radiothérapie seule parce qu’ils ne pouvaient pas recevoir d’autres traitements du fait de leur âge ou de leurs comorbidités, nous avons confirmé que l’utilisation des nanoparticules NBTXR3 n’induisait pas de problème de tolérance.

Aussi, les résultats préliminaires d’efficacité étaient encourageants. Le taux de réponse globale était de 83,9 % et le taux de réponse complète de 67,7 % dans la population évaluable pour l'efficacité (N = 31). Ces données prometteuses nous amènent à monter un essai d’enregistrement de phase 3 international randomisé sur plus de 350 patients dont l’objectif sera de répondre définitivement à la question de savoir si les nanoparticules injectées avant de démarrer la radiothérapie augmentent la survie des patients atteints de cancers ORL localisés.

 
Les résultats préliminaires d’efficacité étaient encourageants. Le taux de réponse globale était de 83,9 % et le taux de réponse complète de 67,7 % dans la population évaluable pour l'efficacité.
 

Quelles étaient les craintes concernant la sécurité de cette innovation thérapeutique ?

Pr Le Tourneau : Les nanoparticules sont injectées une seule fois sous anesthésie générale dans la tumeur. Elles sont inertes mais, il s’agit d’une injection intra-tumorale donc il peut toujours y avoir un saignement, une infection. Il aurait aussi pu y avoir un échappement des nanoparticules. Or, les données d’imagerie, montrent qu’après le traitement, les nanoparticules sont au même endroit qu’avant. Aussi, nous avons fait des prélèvements sanguins qui ont montré qu’elles n’étaient que très peu présentes dans le sang. Ce sont des données rassurantes.

Ces injections de nanoparticules sont-elles testées dans d’autres cancers, d’autres indications ?

Pr Le Tourneau : Il y a d’autres essais en cours dans les cancers du rectum, de la prostate et du foie.

Aussi, d’autres résultats ont été présentés à l’ASCO mais ils portent sur un concept différent.

L’équipe du Pr Tanguy Seiwert (Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Etats-Unis) a testé l’hypothèse que les nanoparticules pourraient relancer l’immunité de patients devenus résistants à l’immunothérapie.

L’idée que les nanoparticules puissent redéclencher une réponse immunitaire et booster l’immunothérapie a germé lors de l’essai de phase 2 randomisé sur le sarcome. Au cours de ce travail, les chercheurs ont constaté que chez les patients qui recevaient des nanoparticules, la concentration de lymphocytes CD8 était supérieure à celle observée chez ceux qui n’en avaient pas reçu. Ces nanoparticules provoquaient une réaction inflammatoire potentiellement immunitaire. La radiothérapie peut induire ce phénomène mais, là encore, il était démultiplié par les nanoparticules.

Dans leur petite étude, le Pr Seiwert et coll. ont injecté des nanoparticules d’oxyde d’hafnium dans une métastase ou récidive locale de patients atteints de cancers du poumon ou de la gorge avant de procéder aux séances de radiothérapie. Certains participants étaient vierges d’immunothérapie alors que d’autres étaient devenus résistants à l’immunothérapie (anti-PD1).

Les résultats de l’étude de Seiwert et coll. sont très préliminaires et portent sur très peu de patients (16 patients) mais, il est intéressant de voir que chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’immunothérapie, la majorité des patients répondaient (8/9) alors que normalement on s’attend à un taux de réponse de 20 %. Aussi, chez ceux qui avaient développé une résistance à l’immunothérapie, la majorité répondait à nouveau (6/7). C’est encourageant.

Ces résultats nous incitent à monter un essai randomisé de phase 2 chez des patients qui ont des métastases de leur cancer de la tête et du cou et qui sont devenus résistants à l’immunothérapie. Avant de re-tenter l’immunothérapie, les participants recevront soit une injection de nanoparticules avant radiothérapie, soit une radiothérapie seule.

Quel développement peut-on entrevoir pour cette technologie innovante?

Pr Le Tourneau : Si le concept est confirmé, que l’injection de nanoparticules d’oxyde d’hafnium améliore l’efficacité de la radiothérapie et qu’elle rebooste le système immunitaire, il y a potentiellement un développement important car 60 % des patients ont de la radiothérapie au cours du traitement de leur cancer.

Certes, il faut les injecter dans la tumeur donc ce n’est pas possible dans tous les cas, mais cela peut l’être dans un nombre important de situations.

Aussi, les indications de l’immunothérapie sont de plus en plus larges, dans de plus en plus de cancers, donc là aussi, si le concept de la stimulation du système immunitaire pour répondre à l’immunothérapie se confirme, cela pourrait avoir un impact important.

Y a-t-il d’autres nanoparticules en développement ?

Pr Le Tourneau : Il y a d’autres nanoparticules en cours d’évaluation mais à des stades beaucoup plus précoces. Je pense notamment aux nanoparticules d’or, et au gadolinium qui est plus évalué dans les tumeurs cérébrales. Ils ne sont pas aussi avancés dans le développement. Aussi, ces nanoparticules sont injectées par voie systémique et le problème de cette voie par rapport à la voie intraveineuse, est que l’on ne contrôle pas où vont les nanoparticules.

Le Pr Le Tourneau a des liens d’intérêt avec Nanobiotix et d’autres laboratoires.

Crédit photo : Nanobiotix

 

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