ESC : focus sur les traitements anti-thrombotiques

Pr Gabriel Steg, Pr Gilles Montalescot

Auteurs et déclarations

31 août 2021

Dans cette discussion consacrée aux traitements anti-thrombotiques, Gilles Montalescot (hôpital de la Pitié-Salpêtrière) et Gabriel Steg (hôpital Bichat) commentent les études clés présentées au congrès ESC 2021 :

  • MASTER DAPT [NCT03023020] : ce large essai randomisé multicentrique évaluait la bithérapie antiagrégante plaquettaires post-stenting à 1 chez les patients à haut risque de saignement, et valide le raccourcicement thérapeutique.

  • STOPDAPT-2 ACS [NCT03462498]: en revanche, cette étude japonaise sur la bithérapie antiplaquettaire suivie d'une monothérapie par clopidogrel (1 mois vs 1 an) chez les patients avec syndrome coronarien aigu (SCA), ne permet pas de démonter la non-infériorité du traitement court. La "prudence" est donc de mise pour les SCA.

  • ENVISAGE-TAVI AF [NCT02943785]: essai randomisé comparant edoxaban vs anti-vitamine K après un TAVI chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (AF).

  • LOOP [NCT02036450] : dépistage de la FA asymptomatique avec l'implantation de loop recorders chez les patients à haut risque de FA : il y a bien un réduction de la survenue d'AVC ou d'embolie systémique, mais elle est non significative. Une augmentation, également non significative, des saignements est observée. ''Il ne suffit pas de détecter la FA et de mettre les patients sous anticoagulation pour obtenir un bénéfice clinique..." Là aussi, la prudence est de mise.

Voir la 2e partie : Les points forts de l’ESC avec G. Steg et G. Montalescot (études SSaSS, IAMI, EMPEROR-Preserved et RIPCORD 2)

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg Bonjour. Je suis Gabriel Steg, de l’hôpital Bichat, à Paris, et j’ai le plaisir de m’entretenir aujourd’hui avec Pr Gilles Montalescot de l’Institut cardiologique de la Pitié-Salpêtrière, également à Paris, à propos du congrès de l’ESC 2021, qui est extrêmement riche et où il y a eu beaucoup de présentations et d’études importantes, avec des résultats qui vont certainement changer la pratique, tant sur le plan des antithrombotiques et de la maladie coronaire que de la cardiologie générale.

MASTER DAPT : bithérapie antiagrégante plaquettaires post-stenting à 1 mois

Gabriel Steg Nous allons commencer par les essais qui portent sur les antithrombotiques, et une des études phares du congrès est MASTERDAPT. [1] Que peut-on en dire?

Gilles Montalescot MASTERDAPT est une étude qui a regardé un groupe de patients particuliers, qui sont des sujets à haut risque hémorragique – 4 500 patients recrutés dans cette étude avec l’utilisation d’un seul stent, le Ultimaster, un stent actif avec polymère qui a donc été utilisé chez tous les patients. L’idée était de réduire la durée du traitement antiplaquettaire parce qu’ils sont à haut risque hémorragique et d’avoir, au bout d’un mois, la possibilité d’arrêter dans un bras le traitement DAPT [dual antiplatelet therapy] pour passer à un traitement antiplaquettaire simple, et dans l’autre bras de continuer 3 à 6 mois – il y a des variations, le dessin est un peu compliqué parce qu’il a des patients avec ou sans anticoagulants oraux – on a vraiment une comparaison d’un mois de traitement contre un traitement plus prolongé de 3 à 6 mois. Les patients sont des patients plutôt stables dans cette étude, on a très peu de STEMI et on a une majorité de patients qui sont des patients coronariens stables. Le critère primaire de jugement est le bénéfice clinique net et c’était une étude de non-infériorité pour ce critère.

Résultats : le critère est rempli et il y a un effet de non-infériorité qui valide le bénéfice clinique net identique entre les deux stratégies. Et il y avait un deuxième critère qui étaient les MACE, là aussi – et c’est sans doute, à mon avis le critère le plus important, parce que l’étude a la taille quand même pour regarder cela – « est-ce qu’on prend un risque au point ischémique à arrêter à un mois le traitement antiplaquettaire double? » Et la non-infériorité est remplie à nouveau, donc pour la première fois on a une étude un peu plus grosse que celles qu’on avait eues auparavant qui nous dit « oui, on peut peut-être arrêter à 1 mois de traitement, et on a ce qu’on attendait, c’est-à-dire que quand on prolonge le traitement antiplaquettaire double, il y a plus d’hémorragies dans le bras antiplaquettaire double ― il y a un tiers de plus d’hémorragies. Donc l’étude est intéressante et valide un concept qu’on a déjà vu par le passé, ailleurs, et fait l’objet d’un article dans le New England of Medicine en termes de publication.

STOPDAPT-2 ACS : bithérapie antiplaquettaire + clopidogrel 1 mois chez les patients SCA

Gabriel Steg En termes de durée de traitement antiplaquettaire et de bithérapie antiplaquettaire post-stent, il y a vraiment eu des grands balanciers : on a eu un premier coup de balancier il y a quelques années qui incitait à intensifier et prolonger le traitement, et là maintenant, depuis plusieurs années, on a un grand balancier dans l’autre sens, ou on voit toute une série d’études qui suggèrent qu’on peut raccourcir et encore MASTERDAPT. Et puis STOPDAPT ACS 2 a été présenté au congrès de l’ESC et met peut-être un peu une note de prudence sur ce sujet chez les patients qui ont un syndrome coronarien aigu.

Gilles Montalescot Oui et je trouve intéressant d’avoir les deux études en même temps dans le même congrès, parce que cela montre que les choses ne sont pas si simples et qu’on ne peut pas avoir une attitude systématique pour tous les patients. STOPDAPT ACS 2 est une étude japonaise, c’est le Dr Watanabe qui revient avec STOPDAPT 2. [2]  Il avait fait la partie coronariens plutôt stables et là, il revient avec les syndromes coronaires aigus et, de la même manière, il fait un mois contre un an de traitement antiplaquettaire double avec l’idée que le syndrome coronaire aigu aussi peut n’avoir qu’un mois de traitement. Et là le traitement est basé sur le clopidogrel, non pas sur le ticagrélor, comme on a pu voir dans d’autres études.

Résultats : malheureusement (ou heureusement, je ne sais pas) la non-infériorité n’est pas remplie et on voit que sur le bénéfice clinique net – à nouveau ce mélange des accidents ischémiques thrombotiques et hémorragiques) on n’arrive pas à montrer que ces deux stratégies sont équivalentes parce qu’il y a un doublement des réinfarctus, un doublement des thromboses de stent avec un arrêt précoce du traitement antiplaquettaire. Bien évidemment, ce n’est pas complètement compensé par le surrisque hémorragique qu’on a à continuer le traitement antiplaquettaire double. Donc, pour les syndromes coronaires aigus, je pense qu’il y a, en effet, une prudence à avoir.

J’ai regardé les caractéristiques des études et il y a quand même de très grosses différences sur les STEMI. Il y a 10 % de STEMI dans MASTERDAPT, il y en a 55 % dans STOPDAPT ACS 2. Je pense que ces patients-là doivent faire la différence. On le verra, ils vont revenir avec des papiers secondaires, mais je pense qu’arrêter à un mois un traitement antiplaquettaire double chez un patient qui a fait un gros infarctus antérieur et qui a peut-être 40 mm de stent, cela peut se terminer par une thrombose de stent à un mois et demi. Donc je pense que la prudence est de rigueur.

ENVISAGE-TAVI AF : edoxaban vs anti-vitamine K après un TAVI chez les patients AF

Gabriel Steg Toujours sur les antithrombotiques, il y a également une étude sur le traitement antithrombotique dans le TAVI. C’est un sujet sur lequel ton équipe et toi-même, vous vous êtes beaucoup intéressés. Il y a eu ENVISAGE AF TAVI. [3]

Gilles Montalescot Oui. Cette étude a regardé un groupe de patients particuliers qui ont besoin d’une anticoagulation parce qu’ils ont, en général, de la fibrillation auriculaire (FA) et qu’ils se présentent pour un TAVI. Cela représente quand même un groupe substantiel de patients – un tiers des patients qui vont avoir un TAVI. Et si on rajoute à cela ceux qui vont avoir une fibrillation auriculaire après le TAVI, c’est 10 % de ceux-là – cela fait un vrai groupe de patients. Et puis, si on ajoute ceux qui ont, par exemple, une embolie pulmonaire ou une phlébite à traiter par anticoagulants ou un syndrome des antiphospholipides, ou parce qu’ils ont une grosse dysfonction VG et on veut les anticoaguler, on s’aperçoit que cela peut faire un nombre conséquent de patients.

En post-TAVI, que fait-on pour ces patients lorsqu’on doit les anticoaguler ? L’étude a randomisé le traitement classique par antivitamine K et un NOAC, qui est l’édoxaban 60 mg, réduction de dose à 30 mg lorsqu’il y a une dysfonction rénale où lorsqu’il y a un faible poids ou des inhibiteurs de PGP, et a comparé ces deux stratégies sur le bénéfice clinique net.

Résultats : statistiquement parlant, l’étude est positive, puisque sur le bénéfice clinique net, la non-infériorité est remplie. Donc les deux stratégies font jeu égal et on peut se dire « finalement l’édoxaban est une alternative aux antivitamines K….Oui, mais… » Je dis « Oui, mais » parce que, malheureusement pour cette étude, il y a un excès d’hémorragies significatif dans le groupe édoxaban qui, je trouve, pollue un peu ce message positif primaire de l’étude. Il n’y a pas d’excès d’hémorragies intracrâniennes, il n’y a pas d’excès d’hémorragies fatales, mais il y a un excès d’hémorragies majeures avec l’édoxaban. Pourquoi? On a des pistes, et quand on compare à ATLANTIS, on voit des grosses différences, par exemple, sur la gestion des antiplaquettaires. Dans ATLANTIS, on demandait aux investigateurs : « surtout essayez de ne pas mettre d’antiplaquettaire avec les anticoagulants et si vous avez un TAVI à faire, reportez-le si vous venez de mettre un stent au-delà d’un mois », on n’avait quasiment pas de patients dans ATLANTIS avec du traitement antiplaquettaire double en plus de l’anticoagulant, alors que là, il y en a 13 %. Il y a 60 % de patients qui ont un antiplaquettaire simple, c’est-à-dire 2 fois plus que dans ATLANTIS. C’est la première piste. La deuxième piste est que l’excès d’hémorragies n’existe qu’avec une des deux doses d’édoxaban – avec la dose de 60 mg – et que, paradoxalement, les patients les plus fragiles qui reçoivent 30 mg, qui devraient peut-être saigner plus, se comportent très bien et ont plutôt une bonne safety. Donc on est probablement un peu surdosé avec 60 mg chez ce type de patients…

Gabriel Steg Dans une population de gens âgés et fragiles par définition.

Gilles Montalescot Voilà. Donc c’est malheureux, mais je pense qu’il faudrait quasiment refaire l’étude avec une dose plus faible. Mais c’est quand même une histoire chronique de ces anti-X, depuis toujours on sait que, que ce soit avec les HBPM, que ce soit avec le fondaparinux, ou que ce soit avec les anti-X oraux, les faibles doses se comportent mieux que les fortes doses, on l’a vu, y compris sur la mortalité.

LOOP : dépistage de la FA asymptomatique avec l'implantation de loop recorders chez les patients à haut risque

Gabriel Steg Une dernière étude sur laquelle je vais dire un mot et qui était aussi une étude qui avait trait aux antithrombotiques, est LOOP AF[4]  qui s’intéresse à la détection de la fibrillation atriale. C’est un sujet qui suscite régulièrement beaucoup d’intérêt, y compris la détection par des systèmes portables d’électrocardiogramme, des électrocardiogrammes sur l’iPhone, des électrocardiogrammes enregistrés par une Apple Watch ou d’autres objets connectés, et beaucoup de gens se disent « il faudrait détecter la fibrillation atriale, parce que cela permettrait de mettre plus de patients qui en ont besoin sous anticoagulants et d’éviter des accidents vasculaires cérébraux. » Nos collègues danois ont testé cette question. Ils ont recruté un assez grand effectif de patients soit avec un antécédent d’AVC, soit à haut risque de fibrillation atriale chez les sujets de plus de 70 ans et les ont tirés au sort avec randomisation 1:3 soit mise en place d’un Reveal, d’un enregistreur continu sous-cutané, soit management habituel.

Ils ont regardé avec quelle fréquence ils détectaient la fibrillation atriale et c’était en gros 30 % contre 13 %, donc trois fois plus dans le groupe qui a un enregistreur sous-cutané, ce qui n’a rien de très surprenant. Ils ont regardé ensuite avec quelle fréquence les patients étaient mis sous anticoagulants et, à nouveau, c’est à peu près 30 % contre 13 % ou 10 %, donc trois fois plus dans le groupe loop recorder, mais cela reflète simplement la détection plus fréquente, autrement dit, le taux de mise sous anticoagulants une fois qu’on a détecté la fibrillation atriale était équivalent dans les 2 groupes. Or la grande question est : qu’est-ce que cela donne sur les événements cliniques? Donc le critère de jugement principal de l’étude était AVC ou embolie systémique.

Résultats : il y a une réduction non significative des AVC ou des embolies systémiques. Il y a une réduction d’environ 20 % en termes relatifs, mais avec un p qui n’est pas du tout significatif, et il y a une augmentation non significative des saignements. Donc on voit bien qu’il ne suffit pas de détecter la fibrillation atriale et mettre les patients sous anticoagulants pour nécessairement faire la preuve d’un bénéfice clinique et que s’il y a un bénéfice clinique, cela sera sûrement au prix d’un excès de saignement également. Je pense donc que cela doit inciter à une certaine prudence sur le caractère non évident du raisonnement – le raisonnement, d’ailleurs, est à démontrer. Et d’autant qu’il n’est pas du tout sûr que détecter de la fibrillation atriale totalement silencieuse qui serait ratée par ailleurs, soit la même chose en termes de risque thromboembolique qu’une fibrillation atriale symptomatique qui fait parler d’elle et qui est détectée par les méthodes conventionnelles. Je crois que nous devons exiger, avant d’embarquer dans ces stratégies de dépistage des FA asymptomatiques, de poursuivre les efforts pour faire la preuve d’un bénéfice clinique réel, et cette étude est très importante et intéressante à cet égard.

Gilles Montalescot Est-ce qu’il faut regarder la charge en FA ?

Gabriel Steg Exactement. La charge en FA est certainement un élément important.

Voilà. Je crois que sur cette première partie des études d’antithrombotiques, nous avons fait le tour des principales. Il y avait encore beaucoup d’autres choses au congrès de l’ESC qui, comme chaque année, était très riche et à tout à l’heure pour un second épisode sur la cardiologie générale.

 

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