ASCO : focus sur les cancers du sein et du col avec les essais OlympiA et Outback

Pr Frédérique Pénault-Llorca, Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

15 juin 2021

COLLABORATION EDITORIALE

Medscape &

Pour le Pr Frédérique Pénault-Llorca, l’essai OplympiA a été le « scoop en sénologie de l’ASCO 2021 ». L'étude a montré un bénéfice net de l’inhibiteur de PARP olaparib dans le cancer du sein BRCA+. Dans le cancer du col de l’utérus, en revanche, l’essai OUTBACK sur la chimiothérapie adjuvante est négatif, « mais permet enfin de répondre à des questions très importantes », selon le Dr Manuel Rodrigues

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues — Bonjour et bienvenue sur le site de Medscape. Je suis le Dr Manuel Rodrigues, oncologue médical à l’Institut Curie à Paris, et dans le cadre du partenariat entre la Société Française du Cancer et Medscape, j’ai le plaisir de recevoir aujourd’hui le Pr Frédérique Penault-Llorca pour discuter de cancers gynécologiques à l’ASCO 2021 et en particulier d'une nouveauté autour des inhibiteurs de PARP. Pr Penault-Llorca, dites-nous en plus.

Étude OlympiA : bénéfice de l'olaparib dans le cancer du sein BRCA+ précoce

Frédérique Penault-Lorca Merci et bonjour. Je vais vous parler de l’étude OlympiA présentée par Andrew Tutt et qui a été le scoop en sénologie cette année. Le Dr Tutt a tout d’abord rendu hommage à Bella Kaufman qui est décédée cette année d’un cancer du sein, et qui était une des participantes de l’étude en Israël. Il y avait un peu d’émotion au début, mais c’était aussi de l’émotion par rapport à ce que va nous apporter cet essai clinique

Il est vrai qu’on avait déjà des données sur les inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein en métastatique, aussi bien avec le l’olaparib que le talazoparib, et là on a une grande étude en adjuvant incluant plus de 1800 patientes. Celles-ci avaient des mutations germinales BRCA1 ou BRCA2. La grande majorité, un peu plus de 70 %, était des BRCA1, mais cela vient aussi du fait que dans cette étude plus de 80 % étaient triples négatives.

Les critères étaient particuliers pour rentrer dans cette étude. Il fallait que les patientes n’aient que des mutations germinales avec des tumeurs triples négatives supérieures à 2 cm ou avec un envahissement ganglionnaire, ou alors des tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux, bien sûr HER2 —, mais ayant plus de quatre ganglions envahis. Cela pouvait être aussi après une stratégie néoadjuvante et avec des critères assez importants de non-pCR pour les RH+, donc avec un gros reliquat RH+.

Une chose est très notable dans cette population : l’âge moyen, de 42 ans, donc ce sont des patientes très jeunes. Ceci vient du fait qu’on a quand même orienté le testing dans cette étude.

C’était un an de PARP-inhibiteur en maintenance après le traitement initial, après également le traitement locorégional, et éventuellement, en concomitant avec de l’hormonothérapie pour les RH+.

Résultats : Nous avons des données à trois ans qui sont très impressionnantes. L’IDFS à trois ans, avec un hazard ratio à 0,58 avec une différence de 8,8 %. La DDFS est également améliorée avec un delta à 7,1 et un hazard ratio à 0,57. Les investigateurs avaient mis la barre assez haute pour la survie globale. On voit vraiment une séparation des courbes — on est en survie globale à 92 versus 88, mais par rapport à leurs critères, pour le moment, il n’y a pas de données, donc on va attendre l’actualisation de l’étude. En tout cas, les courbes sont bien séparées, et continuent à se séparer, donc il n’y a pas de raison que cette étude ne soit pas positive en survie globale.

Parmi les critères, ce qui était très attendu, c’était la toxicité. Il n’y a pas eu de nouvelle toxicité par rapport à ce qu’on connaît dans l’ovaire. Il n’y a pas, non plus, d’augmentation des leucémies induites, il y en a même une de plus dans le bras placebo — c’est toujours un peu l’inquiétude par rapport à ces patientes au début de leur maladie.

Cette étude dans le cancer du sein va impliquer un changement de pratique, mais aussi il va falloir qu’on s’adapte, parce que cela veut dire qu’on devra tester les patientes en phase précoce de leur maladie. Aujourd’hui, c’est vrai qu’on teste les patientes en phase précoce de leur maladie, mais c'est quand on suspecte une origine familiale à leur cancer, donc chez des patientes jeunes, avec plusieurs cancers dans la famille ou alors des cancers du sein chez l’homme. Là, il va falloir vraiment sélectionner les patientes, peut-être sur des critères de gravité, parce que toutes les patientes avec des tumeurs RH+ n’ont pas quatre ganglions envahis ; mais on va quand même être amené à changer nos pratiques, donc à s’adapter au niveau des laboratoires qui font les tests BRCA et surtout à comment proposer ces tests BRCA en grand nombre. Et là, je pense aussi, mais tu nous en parleras Manuel, par rapport à l’expérience qu’on a dans les cancers ovariens, même si en termes de nombre de patientes éligibles on n’est pas du tout dans les mêmes nombres.

 
Cette étude OlympiA va impliquer un changement de pratique dans le traitement du cancer du sein.
 

Donc avec cette étude, on change vraiment nos pratiques, on attend tous, maintenant, de pouvoir l’utiliser. Les questions qui vont se poser sont : par exemple pour les RH+, par rapport aux inhibiteurs du cycle (puisqu’on est un peu sur les mêmes populations), pourrait-on faire des combinaisons? Il y a des questions aussi sur la place des sels de platine. Et je voudrais avoir ton avis également Manuel par rapport à la durée du traitement : on a un an de maintenance et on a vu en pathologie ovarienne qu’on pouvait avoir des maintenances beaucoup plus longues. Qu’en penses-tu ?

Manuel Rodrigues Effectivement, je pense que tu as raison sur ces deux points majeurs dont le changement de pratique dans la prescription — cela fait longtemps qu’on attendait les résultats d’OlympiA, on avait inclus les patientes il y a de nombreuses années et on attendait cela avec impatience. C’est la réponse évidente qu’on a à chaque après-ASCO ou ESMO, c’est le changement aussi de toute la stratégie de diagnostic comme tu l'as expliquée et de la capacité à pouvoir tester le BRCA, en sachant qu’en France on a ce réseau de plateformes iNCA qui a beaucoup travaillé ces dernières années, qui est très puissant et qui est monté en charge progressivement, entre autres grâce à l’ovaire, maintenant avec le sein, et demain encore plus, avec la prostate et le pancréas. Cela nous pousse encore à avancer de plus en plus vers la médecine personnalisée.

Pour l’ovaire, il faut le rappeler, effectivement : en adjuvant on a deux possibilités, soit l’olaparib, soit le niraparib. L’olaparib pendant deux ans ou le niraparib pendant trois ans. Je n’ai pas de bras avec une seule année de traitement, mais on peut que :

  • d’une part c’est bien toléré, puisque finalement il y a peu d’arrêts avant la fin des deux ou trois ans, hormis progression, bien entendu.

  • d’autre part, ce qui est très important aussi, et qui a été souligné tout de suite au tout début des études, c’est qu’on n’a pas une augmentation importante du nombre de rechutes au moment où on arrête le PARP. On a, par exemple avec l’olaparib, les deux ans de traitement, on voit la courbe de PFS et on n’a pas à deux ans et six mois tout d’un coup une chute qui indiquerait qu’il faut baisser la pression. Donc je pense que cela ouvre effectivement une porte à la question de la durée du traitement. Et il y avait eu cette problématique sur la durée avec l’herceptine qu’on s’était déjà posée à une époque. Donc effectivement, c’est confortable de pouvoir commencer à se poser des questions. Alors raisonnablement, mais un jour ou l’autre il y aura cette question de la durée du PARP-inhibiteur. C’est globalement la vision que l’on a par rapport à ce qu’on peut transposer de l’ovaire.

Essai OUTBACK : aucun bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du col de l'utérus

Frédérique Penault-Lorca Il y avait une autre étude qui était très attendue dans le cancer du col de l’utérus (OUTBACK). Veux-tu nous en parler ?

Manuel Rodrigues Effectivement, dans le col, il y a une problématique qu’on se pose depuis quelques années. On a, de façon très schématique, des cancers de moins de 4 cm sans invasion des paramètres et d'autres de plus de 4 cm avec invasion des paramètres ou ganglions positifs. En gros, pour les plus petits, cela va être la chirurgie, éventuellement aidée par le radiothérapeute, et pour les plus de 4 cm, cela va être le radiothérapeute en première ligne avec une radiochimiothérapie.

La radiochimiothérapie date maintenant de la fin des années 90’ — ils sont restés bloqués là-dessus. Dans OUTBACK on regardait donc la radiochimio- avec la chimiothérapie par cisplatine hebdomadaire à forte dose (40 mg/m2/semaine). Et des questions se posent de savoir « comment fait-on pour augmenter l’efficacité ? « Est-ce que c’est une maladie de mauvais pronostic ? » Il y avait eu un essai clinique qui avait posé ces questions il y a quelques années, et qui avait essayé de faire du cisplatine-Gemzar et qui en faisait pendant la radiothérapie, puis en adjuvant, et qui montrait un bénéfice. Et cela posait la question, justement, de savoir « est-ce qu’il ne faudrait pas faire une chimiothérapie adjuvante ? » Comme on le fait dans l’endomètre finalement. Dans l’endomètre, on fait radiochimio avec quatre carboplatine-Taxol, selon l’essai clinique PORTEC-3.

Dans le présent essai clinique OUTBACK, on fait radiochimio versus radiochimio + quatre carboplatine-Taxol.

Résultat : l’essai clinique est négatif, mais il est important et intéressant pour nous, parce que cela résout cette question qu’on peut malgré tout se poser – parfois on se dit que c’est frustrant, qu'on aurait envie d’en faire un peu plus pour nos patientes. Mais là, cela nous dit : « il faut s’arrêter là. » C’est aussi intéressant parce que cela nous dit que ce n’est peut-être pas la bonne voie de continuer avec de la chimiothérapie. Peut-être que la bonne voie pour ces patientes, sera d’aller chercher ailleurs.  Et en particulier je pense à l’immunothérapie – en rechute métastatique on voit très bien les anti-PD1 (quel que soit l’anti-PD1 testé) apporter un bénéfice à ces patientes — en deuxième ligne. Plusieurs essais cliniques en première ligne (les KEYNOTE, BEATcc) sont clos ou en cours de clôture et vont être absolument majeurs. On sent qu’il y a une bonne activité des anti-PD1 dans cette situation et ce qui va se passer dans les prochaines années, ce sera vraiment radiochimio + anti-PD1, et c’est là-dessus, je pense, qu’on va pouvoir changer le pronostic de nos patientes.

 
L’essai clinique OUTBACK est négatif, mais il est important et intéressant pour nous parce que cela résout une question en suspens.
 

Frédérique Penault-Lorca Il y a eu aussi des discussions justement lors de la présentation de cette étude, sur des possibilités d’aller cibler l’HPV à travers des anticorps drogue-conjugués ou à travers une simulation d’immunité, un peu comme une vaccination, pour renforcer une immunothérapie. Mais en tout cas, c’est vrai qu’au moins ce chapitre est clos. On passe à autre chose et on attend beaucoup, maintenant, des essais d’immunothérapie.

Manuel Rodrigues Exactement. Merci Frédérique pour ces explications et cette discussion. À bientôt sur le site de Medscape.

Direction éditoriale : Véronique Duqueroy

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