Anti-LAG-3 : résultats prometteurs pour un nouveau type d’inhibiteur de point de contrôle dans le mélanome avancé

Virtuel – L'association du relatlimab, un nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire (inhibiteur de check point), au nivolumab a prolongé de manière significative la survie sans progression (SSP) de patients atteints d'un mélanome avancé mais non encore traités, en comparaison avec un traitement basé uniquement sur le nivolumab dans l'étude de phase 3 RELATIVITY-047 dont les résultats sont présentés à l’ASCO 2021^[1] . La toxicité associée à l’association thérapeutique était toutefois plus importante qu’avec le nivolumab donné en monothérapie.

« Nos résultats démontrent que cette association est une nouvelle option thérapeutique pour cette population de patients », conclut l'auteur principal de l'étude, le Dr Evan Lipson (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center et Ecole de Médecine Johns Hopkins, à Baltimore).

Une première

Le mécanisme d'action du relatlimab diffère de celui des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire actuellement disponibles, comme le nivolumab et d'autres agents similaires, qui agissent en inhibant la protéine programmée-1 (PD-1) de mort cellulaire ou le ligand-1 de mort cellulaire programmée (PD-L1). Le relatlimab agit, lui, comme un anticorps ciblant le gène d'activation lymphocytaire-3 (LAG-3), qui inhibe les lymphocytes T et aide ainsi les cellules cancéreuses à échapper aux défenses immunitaires.

« Il s'agit de la première étude de phase 3 qui valide l'inhibition du point de contrôle immunitaire LAG-3 en tant que stratégie thérapeutique pour les patients cancéreux, et elle établit LAG-3 comme la troisième voie de contrôle immunitaire de l'histoire, après CLTA-4 et PD-1, dont le blocage semble avoir un effet clinique positif », s’est emballé Evan Lipson lors d'un point presse qui s'est tenu avant la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), où cette étude sera présentée (abstract 9.503).

S'exprimant pour le compte de l'ASCO, sa vice-présidente, le Dr Julie Gralow, a acquiescé, validant que « ces résultats valident le point de contrôle immunitaire LAG-3 en tant que cible thérapeutique (...) et montrent également l'intérêt d'un traitement combiné avec des immunothérapies agissant à d'autres niveaux du système immunitaire. »

A la question de savoir s'il recommandait l'association relatlimab/nivolumab en première ligne dans cette population de patients, Evan Lipson a répondu que « pour nombre d'entre eux, le choix du traitement doit être individualisé. Dans le cas du mélanome, nous avons la chance de disposer d'une liste toujours plus longue d'options apparemment efficaces et je pense qu'à un moment donné, ce médicament sera ajouté à la liste. Le fait que cela puisse être le choix en première intention pour un patient donné dépend vraiment de beaucoup de facteurs. »

Julie Gralow est plus prudente : « L'association de ces deux produits est clairement plus toxique, et je pense donc qu'il y aura encore beaucoup de discussions pour savoir à quand elle pourra être envisagée et chez quels patients. » En l'absence de comparaisons directes, « je ne suis pas sûre que nous ayons une réponse unique » quant au choix du traitement. Avec un nombre toujours croissant d'options disponibles pour le mélanome, le choix d'un traitement individuel « devient plus compliqué », ajoute-t-elle.

Quelques détails de l'étude

D'envergure mondiale, RELATIVITY-047 a inclus 714 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, et encore non traités. Les participants ont été randomisés pour recevoir soit l'association relatlimab/nivolumab, soit le nivolumab seul. Le Dr Lipson a précisé que le traitement étudié avait été administré sous la forme d'une association à dose fixe – dans une même fiole, et en une seule perfusion IV – afin de réduire les temps de préparation et de perfusion pour minimiser le risque d'erreurs d'administration.

La SSP, déterminée par une analyse indépendante et en aveugle, était significativement plus longue avec le traitement combiné qu'avec le nivolumab seul, avec une médiane de 10,12 mois contre 4,63 mois (HR : 0,75; p = 0,0055). A douze mois, le taux de SSP chez les patients ayant reçu l'association s'élevait à 47,7 %, contre 36,0 % chez ceux qui n'avaient reçu que le nivolumab. « Cette amélioration significative montre que l'étude a atteint son critère d'évaluation principal », explique Evan Lipson, ajoutant que le bénéfice en termes de SSP « est apparu relativement tôt au cours du traitement. » Les courbes se sont séparées à 12 semaines déjà, et le bénéfice est resté « soutenu » au cours du suivi.

« L'efficacité observée pour le nivolumab seul était dans la fourchette de celle observée dans les études antérieures », ajoute-t-il, tout en soulignant que les différences de conception entre les études rendent leur comparaison difficile. « En général, les événements indésirables liés à l'association des deux produits étaient gérables et reflétaient le profil de sécurité que nous observons habituellement avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. »

Les résultats ont montré que 40,3 % des patients ayant reçu le traitement combiné ont présenté un événement indésirable de grade 3-4, contre 33,4 % des patients ayant reçu le nivolumab seul. Ce type d'événement a conduit à l'arrêt du traitement chez respectivement 8,5 % et 3,1 % des participants. Trois décès liés au traitement combiné ont été observés, deux autres étant survenus dans le groupe nivolumab seul.

Cet article a été publié initialement sur Medscape.com et intitulé Novel Immunotherapy Relatlimab in Advanced Melanoma . Traduction-adaptation du Dr Claude Leroy

 

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Citer cet article: Anti-LAG-3 : résultats prometteurs pour un nouveau type d’inhibiteur de point de contrôle dans le mélanome avancé - Medscape - 4 juin 2021.