Une nouvelle analyse de STRENGTH relance le débat sur les bénéfices CV des oméga-3

1er juin 2021

New York, Etats-Unis – Alors que l'étude REDUCE-IT a montré une réduction de 25 % du risque relatif d'événements CV chez les patients prenant de l'icosapent éthyl (une formulation purifiée et à dose élevée d'acide eicosapentaénoïque EPA) par rapport à un placebo constitué d'huile minérale, une nouvelle analyse de STRENGTH remet en cause les bénéfices cardiovasculaires liés à la prise d'EPA. Le débat est relancé.

Présentée le 16 mai dernier à la session scientifique virtuelle 2021 de l'American College of Cardiology (ACC) et publiée simultanément dans le JAMA Cardiology, cette analyse ne montre en effet aucun bénéfice chez les patients affichant un taux élevé d'EPA ni aucun effet néfaste chez ceux présentant un taux élevé d'acide docosahexaénoïque (DHA).

Le Dr Steven Nissen (Cleveland Clinic, dans l'Ohio), qui est l'auteur principal de l'étude STRENGTH, estime que cette nouvelle analyse renforce les inquiétudes au sujet des résultats positifs de REDUCE-IT, ajoutant qu'il n'existe « pas de preuve solide d'un bénéfice des huiles de poisson dans la prévention des événements cardiovasculaires majeurs. »

En revanche, le Dr Nissen a mis en évidence des effets potentiellement néfastes, REDUCE-IT et STRENGTH ayant toutes deux montré une augmentation du risque de fibrillation auriculaire avec les produits fortement dosés en oméga-3 : « Les huiles de poisson augmentent considérablement ce risque, tandis qu'il n'existe aucune preuve solide d'un quelconque bénéfice pour le cœur. »

Des résultats divergents qui interrogent

REDUCE-IT a montré une réduction de 25 % du risque relatif d'événements CV chez les patients prenant de l'icosapent éthyl (une formulation purifiée et à dose élevée d'EPA) par rapport à un placebo constitué d'huile minérale. A l'inverse, STRENGTH n'a montré aucun effet pour une dose élevée d'un produit associant EPA et DHA, en comparaison avec un placebo basé sur de l'huile de maïs.

Ces résultats divergents ont soulevé de nombreuses questions sur la façon dont les bénéfices observés dans REDUCE-IT ont été obtenus, et pourquoi ils n'ont pas été reproduits dans STRENGTH. Steven Nissen reprend plusieurs hypothèses évoquées dont celle d'un éventuel effet indésirable du placebo d'huile minérale utilisé dans REDUCE-IT, qui pourrait avoir augmenté le risque dans le groupe placebo et donc conduit à un résultat faussement positif pour l'icosapent éthyl. Autres possibilités : que les taux plasmatiques modérément plus élevés d'EPA atteints dans REDUCE-IT soient à l'origine des bénéfices observés, ou encore que la co-administration de DHA dans STRENGTH ait contrecarré les effets bénéfiques de l'EPA.

La nouvelle analyse de STRENGTH visait à vérifier ces deux dernières hypothèses, en évaluant l'association entre les résultats cardiovasculaires et les taux atteints d'EPA et/ou de DHA, ou les changements de taux de ces acides gras. Résultat : parmi les patients traités par huiles de poisson, les auteurs n'ont trouvé aucune preuve que l'EPA soit bénéfique ni que le DHA soit nocif. L'analyse conclut dans l'absence de bénéfice lié à l'obtention d'un taux élevé d'EPA et de préjudice lié à celle d'un taux élevé de DHA, ce qui renforce la crainte que le choix du placebo ait induit une divergence de résultats entre les deux études.

« A l'inverse de l'huile de maïs, qui est inerte, l'huile minérale utilisée dans REDUCE-IT a des effets indésirables majeurs : elle augmente de 10,9% le taux de LDL et de 32% celui de la CRP », explique Steven Nissen. « Confronté à un placebo aux effets néfastes, le médicament étudié peut faussement donner l'impression d'être très bénéfique. » 

Nouvelle analyse fonction des taux d'EPA et de DHA atteints

L'étude STRENGTH a réparti 13 078 personnes présentant un risque élevé d'événements CV majeurs en un groupe recevant 4 g par jour du produit combiné EPA/DHA (acide carboxylique oméga-3) et en un groupe témoin recevant de l'huile de maïs. Les principaux résultats ne montraient aucune différence entre les deux groupes pour le critère primaire d'évaluation – un composite comprenant décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde, AVC, revascularisations coronariennes et angors instables nécessitant une hospitalisation.

La nouvelle analyse, portant sur 10 382 patients dont les taux d'acides gras oméga-3 étaient disponibles, a examiné les taux d'événements en fonction des tertiles de taux d'EPA et de DHA atteints. Le taux plasmatique médian d'EPA chez les patients prenant le produit s'élevait à 89 µg/ml, le tertile supérieur atteignant 151 µg/ml (soit une augmentation de 443 %). Steven Nissen souligne le fait que ce taux médian d'EPA est plus élevé que celui rapporté dans REDUCE-IT (144 µg/ml).

Le taux médian de DHA était de 91 µg/ml, passant à 118 g/ml (soit une augmentation de 68 %) dans le tertile supérieur de la population étudiée dans STRENGTH.

Rien de significatif

Les résultats n'ont montré qu'une faible différence, sur le plan du critère d'évaluation primaire, entre les patients traités par l'acide carboxylique oméga-3 qui se trouvaient dans le tertile supérieur du taux d'EPA atteint à 1 an (taux d'événements : 11,3%) et ceux qui prenaient de l'huile de maïs (11,0%). Cette différence n'était d'ailleurs pas statistiquement significative (RR : 0,98; p = 0,81).

Pour le DHA, les patients du tertile supérieur du taux atteint affichaient un taux d'événements de 11,4 %, contre 11,0 % dans le groupe huile de maïs – une différence également non significative (RR : 1,02; p = 0,85).  Quant aux analyses de sensibilité basées sur le tertile le plus élevé des taux atteints d'EPA ou de DHA, elles ont débouché sur des résultats tout aussi neutres.

Comme les taux plasmatiques peuvent ne pas refléter les taux tissulaires d'EPA ou de DHA, des analyses supplémentaires ont porté sur leurs taux dans les globules rouges. Là encore, aucune analyse n'a pu mettre mis un quelconque effet en évidence, qu'il soit positif ou négatif.

« Ces résultats suggèrent qu'une supplémentation en acides gras oméga-3 chez les patients à haut risque cardiovasculaire est sans effet, même aux niveaux les plus élevés atteints », commente Steven Nissen. « Dans le contexte d'un risque accru de FA dans les études sur les oméga-3, ils jettent une incertitude sur l'existence d'un bénéfice ou d'un préjudice net pour toutes les préparations à base d'oméga-3. » Steven Nissen estime que des recherches supplémentaires sont nécessaires, avec des études spécifiquement conçues pour comparer l'huile de maïs et l'huile minérale ainsi que l'EPA purifiée et d'autres formulations d'oméga-3.

 
Ces résultats suggèrent qu'une supplémentation en acides gras oméga-3 chez les patients à haut risque cardiovasculaire est sans effet, même aux niveaux les plus élevés atteints. Dr Steven Nissen
 

La réponse de l'auteur principal de REDUCE-IT

Alors qu’il faisait partie des commentateurs pendant la présentation de l’étude STRENGTH à l'ACC, le Dr Deepak Bhatt (Brigham and Women's Hospital Heart & Vascular Center, Boston), principal investigateur de REDUCE-IT, a considéré que « l'absence de corrélation dans un essai négatif nous dit que le médicament testé ne fonctionne pas, mais pas grand-chose d'autre. »

Dans une interview accordée à theheart.org/Medscape Cardiology, il a ajouté qu'il ne fallait pas comparer des études utilisant des produits différents. 

« Je félicite les investigateurs de STRENGTH pour leur étude bien menée et qui a fourni une réponse définitive sur le médicament testé, n'y trouvant aucun bénéfice. Mais dans une étude totalement négative, je ne m'attendrais pas nécessairement à voir une relation entre un quelconque biomarqueur et le résultat.

En ce qui concerne l'icosapent éthyl (EPA pur), toutes les autres études cardiovasculaires menées jusqu'ici se sont révélées positives, que ce soit REDUCE-IT (randomisée, contrôlée versus placebo), JELIS (randomisée, sans placebo), EVAPORATE (randomisée, contrôlée versus placebo), CHERRY (randomisée, sans placebo) ou quelques autres encore, de taille plus modeste. REDUCE-IT et JELIS ont toutes deux trouvé des associations entre des taux plus élevés d'EPA et des taux plus faibles d'événements cardiovasculaires, ce qui suggère que les taux plus élevés d'EPA atteints spécifiquement avec l'icosapent éthyl seraient bénéfiques. »

Citant pour exemple le fait que tous les agonistes des récepteurs du GLP-1 abaissent la glycémie mais qu'ils ne réduisent pas tous le taux d'événements cardiovasculaires, Deepak Bhatt ajoute qu'à ses yeux il est préférable de se concentrer sur les résultats des études cliniques et de ne pas trop se focaliser sur les changements de biomarqueurs. « Oui, le médicament utilisé dans l'étude STRENGTH a augmenté le taux d'EPA (et du DHA, tout en réduisant celui des triglycérides), mais le médicament utilisé dans REDUCE-IT et JELIS l'a augmenté de manière beaucoup plus importante, sans augmenter celui du DHA. Et, surtout, l'augmentation du taux d'EPA a été obtenue par un médicament totalement différent, avec des propriétés très différentes. »

Dans la discussion qui s'est tenue sur l'étude STRENGTH lors de sa présentation à l'ACC, Deepak Bhatt a souligné qu'elle n'avait pas montré de réduction des événements cardiovasculaires majeurs malgré une réduction de 19 % du taux de triglycérides, y voyant là « une déconnexion très intéressante. » Il a ensuite demandé à Steven Nissen ce qu'il pensait être la raison de l'absence observée de relation entre les taux d'EPA ou de DHA d'une part et la réduction des triglycérides d'autre part. Steven Nissen a répondu que c'était effectivement une question intéressante : « Les deux études ont débouché sur une réduction presque identique du taux de triglycérides, mais nous ne voyons pas de relation entre cette réduction et les taux d'EPA atteints. En fait, cela pourrait être dû à des niveaux de seuil différents. »

Le Dr Batt a aussi fait remarqué que l’utilisation de statines à fortes doses était moins élevée chez les patients avec le niveau d’EPA le plus élevé dans l’analyse de STRENGH, ce à quoi le Dr Nissen a répliqué : « je ne pense pas que la différence soit suffisante pour avoir eu un effet ».

Invitée à commenter la nouvelle analyse lors de l'ACC, Eileen Handberg, professeure à l'Université de Floride, a déclaré qu'il importait de comprendre pourquoi les résultats de STRENGTH et de REDUCE-IT divergeaient tellement. « Cette nouvelle analyse est importante car elle peut contribuer à expliquer les divergences. » Et d'espérer que les recherches supplémentaires que Steven Nissen appellent de ses voeux sous la forme d'études comparant directement deux produits à base d'oméga-3 ou deux huiles placebo différentes seront menées.

L'étude STRENGTH a été parrainée par Astra Zeneca. Steven Nissen fait état de subventions de recherche d'AbbVie, Amgen, Astra Zeneca, Eli Lilly, Esperion Therapeutics, MEDTRONIC, MyoKardia, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer et Silence Therapeutics.

Deepak Bhatt mentionne des honoraires venant de CellProthera, Elsevier Practice Update Cardiology, K2P, Level Ex, Medtelligence, MJH Life Sciences et WebMD, d'une activité au sein du comité de surveillance de la sécurité des données avec Contego, d'autres collaborations avec TobeSoft, Belvoir Publications, Cardax, Cereno Scientific, Clinical Cardiology, Elsevier, HMP Global, Janssen Pharmaceuticals, Journal of Invasive Cardiology, Medscape Cardiology, Merck & Co, MyoKardia, Novo Nordisk, PhaseBio, PLx Pharma, Regado Biosciences et Slack Publications/Cardiology Research Foundation, ainsi que des subventions de recherche par Abbott, Afimmune, Amarin, Amgen, Astra Zeneca, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cardax, Chiesi, Eisai, Eli Lilly, Ethicon, FlowCo, Forest Laboratories, Fractyl, HLS Therapeutics, Idorsia, Ironwood, Ischemix, Lexicon, MEDTRONIC, MyoKardia, Owkin, Pfizer, PhaseBio, PLx Pharma, Regeneron, Roche, Sanofi Aventis, Synaptic, Takeda et The Medicines Company. 

Cet article est une traduction-adaptation par le Dr Claude Leroy Cet article de Sue Hughes publié initialement sur Medscape.com et intitulé New STRENGTH Analysis Reignites Debate on Omega-3 CV Benefits

 

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