Un nouvel anti-IL-6 réduit la CRP jusqu’à 92% dans la maladie athéromateuse à haut risque CV

Patrice Wendling

Auteurs et déclarations

25 mai 2021

Virtuel  – Inhiber l’interleukine 6 (IL-6) avec l’anticorps ziltivekimab abaisse de nombreux biomarqueurs inflammatoires et thrombotiques chez les patients à haut risque cardiovasculaire, ayant une insuffisance rénale chronique (IRC)  moyenne à sévère et un taux élevé de C réactive Protéine (CRP), selon les résultats de la phase 2 de l’étude RESCUE [] présentés lors du congrès de l’Américan College of Cardiology 2021 (ACC21) [2] et publiés simultanément dans le Lancet. [3]

A 12 semaines, le taux médian de la CRP ultra-sensible (CRPus) diminue de 77%, 88% et 92% avec 7,5mg, 15mg et 30 mg de ziltivekimab respectivement, administrés chaque 4 semaines, comparés aux 4% de diminution observés avec le placebo (P< 0,0001) pour tous.

L’effet dose-dépendant a également été constaté chez les patients qui ont obtenu à la fois une réduction de la CRPus d’au moins 50% et une CRPus pendant le traitement < à 2mg/L (66%, 80%, 93% vs 4% ; P<0,001 pour l’ensemble)

« L’amplitude de la baisse du taux de CRPus avec le ziltivekimab est pratiquement deux fois plus importante dans RESCUE que celle précédemment observée dans CANTOS, où l’on avait obtenu une réduction de 15 à 20% du taux des événements CV avec le canakinumab », a souligné le Dr Paul Ridker (Brigham and Women's Hospital, Etats-Unis) lors de la présentation des résultats.

 
L’amplitude de la baisse du taux de CRPus avec le ziltivekimab est pratiquement deux fois plus importante dans RESCUE que celle précédemment observée dans CANTOS Dr Paul Ridker
 

Pour rappel, l’étude phare CANTOS  [4]  a montré que cibler la voie de l’immunité innée par l’intermédiaire des IL-1 puis IL-6 vers la CRP, avec le canakinumab (llaris) un anticorps monoclonal agissant sur l’IL-1β, réduisait la CRPus de 35 à 40% et diminuait le risque d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux et les décès d’origine cardiaque indépendamment de la diminution du taux de la Low Density Lipoprotéine (LDL).

Le bénéfice clinique était d’autant plus net que le taux d’IL-6 diminuait fortement, suggérant que l’IL-6 serait la cible principale pour l’athéroprotection, a précisé le Dr Ridker.

Des analyses mendéliennes récentes et des études sur des modèles murins ont aussi montré que les anticorps anti-récepteurs IL-6 ralentissent la progression de l’athérosclérose.

L’étude RESCUE

L’étude RESCUE s’est intéressée aux patients à haut risque ayant une IRC et un taux élevé de CRPus car il s’agit de patients qui ne bénéficient pas de beaucoup d’options thérapeutiques, chez lesquels l’IL-6 est corrélée à la sévérité de l’insuffisance rénale et à un haut niveau de risque athérosclérotique, a-t-il expliqué.

Dans l’étude, 264 patients en IRC de stade 3 à 5 avec une CRPus au moins égale à 2mg/L ont été randomisés pour recevoir soit le placebo en sous cutané, soit le ziltivekimab aux doses de 7,5mg, 15mg ou 30mg toutes les 4 semaines pendant 24 semaines.

Le débit de filtration glomérulaire médian était de 38mL/min/1,73m², le taux médian de CRPus était 5,7mg/L et le niveau médian d’IL-6 de 5,6 pg/mL.

L’âge médian des patients était de 66 ans et les deux tiers prenaient des statines.

En plus de la diminution des taux de CRPus (critère primaire), des différences dose-dépendantes ont été observées avec le ziltivekimab 7,5mg, 15mg, 30mg (vs placebo) pour :

  • le fibrinogène : -25%, -25%, -37% vs -2%

  • l’haptoglobine ; -30%, -40%, -56% vs -3%

  • l’amylose sérique A : -40%, -50%, -42% vs +2%

  • la phospholipase sécrétoire A2 :-27%, -41%, -49% vs 0%.

Il est intéressant de constater que les taux de la lipoprotéine (a) avaient aussi diminué (respectivement de 16%, 20%, 25% vs 0%). C’est « très important parce que les précédents inhibiteurs de l’IL-6 sont connus pour être responsables d’une augmentation des lipides athérogènes. Nous n’avons pas mis en évidence cet effet avec le ziltivekimab », a indiqué le Dr Ridker. Le rapport ApoB/ApoA n’était pas modifié (0%, 0%, -5%vs -2%).

 
Il est intéressant de constater que les taux de la lipoprotéine (a) avaient aussi diminué.
 

Quelle tolérance ?

Pour les cardiologues, le risque d’effets indésirables des anti inflammatoires et surtout avec des thérapies IL-6 est une forte préoccupation, concède-t-il.

Il souligne que dans le bras traitement actif, il n’y a pas eu de neutropénie prolongée de grade 2, 3, ou 4 ni de thrombopénie, il n’y a pas non plus eu d’augmentation de plus de trois fois la normale du taux d’alanine aminotransférase ni de l’aspartate aminotransférase.

Cinq patients ont eu des infections sévères dans le groupe placebo, 11 dans le groupe ziltivekimab 7,5mg, cinq dans le groupe 15mg et trois dans le groupe 30mg.

« Le ziltivekimab est plus un ligand monoclonal de l’IL-6 qu’un inhibiteur des récepteurs de l’IL-6 et on a émis l’hypothèse que cela améliore la spécificité, réduit l’effet hors cible et jusqu’ici cela semble tenir bon », a mentionné pour theheart.org/Medscape Cardiology, le Dr Ridker. « C’est aussi un anticorps monoclonal humain, raison pour laquelle nous n’avons pas de réaction au point d’injection ».

Vers une étude à plus grande échelle

« Il s’agit seulement d’une étude sur 24 semaines avec des chiffres relativement faibles, mais ce qui est important c’est que nous n’avons pas vu d’augmentation de l’atteinte hépatique, ni de neutropénie ou de thrombopénie par rapport au placebo, a-t-il souligné, et les lipides sont stables. Ce sont de très bonnes nouvelles. Les choses vont dans la bonne direction et nous pouvons maintenant débuter une étude sur une plus grande échelle ».

Novo Nordisk qui a acquis la drogue l’année dernière dans le cadre du rachat de la société française Corvida Therapeutics pour 725 millions de dollars est aussi impliqué dans l’essai ZEUS : une étude en double aveugle évaluant les événements cardiovasculaires chez plus de 6 000 patients, recevant 15mg de ziltivekimab. Il s’agit de patients ayant une IRC à haut risque et des caractéristiques similaires à celles de l’étude pilote.

Bien que CANTOS ait fait grand bruit avec les résultats du canakinumab, son coût annuel de 77 000 $ limite son utilisation au traitement de la maladie orpheline des syndromes périodiques associés à la cryopyrine [ le CAPS].

Novo Norisk prend le parti de développer le ziltivekimab spécifiquement pour l’athérosclérose. « Le fait qu’ils s’intéressent à une maladie courante est à porter à leur crédit, mais ils devront proposer un prix approprié », a-t-il souligné.

Une diminution de l’IL-6 qui devra se traduire par intérêt clinique

Interrogé par theheart.org /Medscape Cardiology,  le néphrologue Joel Topf (Oakland University William Beaumont School of Medicine, Etats-Unis) a indiqué que le ziltivekimab possèdait certainement une activité biologique, mais que des données supplémentaires seraient nécessaires pour savoir si « la remarquable diminution de l’IL-6 » se traduit par une meilleure protection cardiovasculaire.

« Je l’espère » a-t-il ajouté. « Mes patients insuffisants rénaux ont un risque cardiovasculaire élevé et malgré les grandes avancées du cathétérisme cardiaque d’ISCHEMIA-CKD [5]  des défibrillateurs implantables dans ICD2 [6] , et des statines dans l’étude 4DTrial [7]) nous n’avons pas encore été capables de déplacer le curseur. »

La recherche sur les inhibiteurs de l’inflammasome en plein essor

Au décours de la présentation formelle, le paneliste Pradeep Natarajan (Massachusetts General Hospital and Harvard University, Boston) a félicité le Dr Ridker pour ces résultats. « Je suis heureux que l’essai ZEUS s’intéresse à l’IRC, un groupe de patients pour lequel les biomarqueurs inflammatoires sont très élevés, ayant un risque élevé de maladies cardiovasculaires et souvent exclus des études cardiovasculaires, souvent à cause des risques intriqués ».

Le Dr Natarajan a rappelé que de nombreux inhibiteurs de l’inflammasome NLRP étaient actuellement disponibles ou en cours de développement dans les maladies cardiovasculaires. Ces derniers inhibent l’inflammasome directement ou en ciblant l’IL-1β ou l’IL-6. Reste toutefois à savoir sur quelle cible l’action serait la plus efficace et si comme pour le cholestérol, il serait possible de cibler plusieurs voies différentes.

Le Dr Ridker a confirmé qu’il y avait différents produits oraux en développement ciblant la voie NLRP3 mais qu’ils pourraient être responsables d’effets secondaires.

Il a précisé que l’efficacité de l’anti-IL-1β avait été démontrée dans CANTOS mais que c’était surtout en oncologie qu’il était utilisé et développé en raison de son efficacité majeure dans le cancer du poumon ajoutant que « l’IL-6 allait devenir une cible fondamentale ».

« En tout état de cause, grâce à ces études, nous allons apprendre beaucoup sur la biologie de l’inflammation à travers ces essais et c’est une période extrêmement excitante pour la communauté cardiologique ».

« Ma prédiction est que d’ici 5 ou 10 ans nous donnerons à chacun un traitement agressif hypo lipidique et agressif anti-inflammatoire. Il nous reste simplement à trouver la combinaison exacte », a-t-il conclu.

 
Ma prédiction est que d’ici 5 ou 10 ans nous donnerons à chacun un traitement agressif hypo lipidique et agressif anti-inflammatoire  Pradeep Natarajan
 

L'étude a été parrainée par Corvidia et Novo Nordisk. Ridker a déclaré avoir reçu des subventions de recherche de Kowa, Novartis, Pfizer, AstraZeneca, le National Heart, Lung, and Blood Institute et le National Cancer Institute; et en tant que consultant pour Corvidia, Novo Nordisk, Inflazome, Novartis, Amgen, Merck, Jansen, Agepha, Flame et CiviBio. Il est également co-inventeur de brevets qui ne sont plus actifs liés à l'utilisation de biomarqueurs inflammatoires dans les maladies cardiovasculaires et le diabète.

Cet article a été initialement publié sur theheart.org/Medscape Cardiology sous l’intitulé Novel IL-6 antibody Slashes CRP up to 92% in High-risk ASCVD . Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin

 

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