Congrès AAN 2021 : les études marquantes dans la maladie de Parkinson et la SEP

Pr Pierre Clavelou, Pr Marc Vérin

Auteurs et déclarations

30 avril 2021

Marc Vérin et Pierre Clavelou proposent un sélection des études présentées au congrès de l’American Academy of Neurology sur la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Au programme : marqueurs diagnostiques, formes progressives, traitements et Covid-19.

TRANSCRIPTION

Pierre Clavelou – Bonjour. Je suis Pierre Clavelou, neurologue au centre hospitalier de Clermont-Ferrand, et je suis avec Marc Vérin, neurologue au centre hospitalier de Rennes. Nous avons la chance de pouvoir vous rapporter une sélection personnelle dans deux domaines qui nous ont paru intéressants. Marc, tu t’es plus orienté pendant ce congrès de l’Académie Américaine de Neurologie (AAN) – qui a eu lieu complètement en distantiel et non pas à San Francisco tel prévu – aux pathologies du mouvement et à la maladie de Parkinson idiopathique. Si j’en crois les premiers éléments, il y aurait des données intéressantes concernant les aspects génétiques.

Marc Vérin – Oui, Pierre. Il n’y a pas énormément de nouveautés dans cette AAN 2021, mais il y a eu des résultats de cohortes dont on voit émerger des résultats intéressants, en particulier celle de l’université de Rochester qui a, en se basant sur ce qui est totalement interdit en France, c’est-à-dire l’analyse génétique (que tout le monde peut faire aux États-Unis), pour suivre non pas des patients, mais des personnes, des Américains qui sont porteurs de mutations LRRK2 qui prédispose à la maladie de Parkinson dans un bon nombre de cas.[1] Les chercheurs suivent donc plusieurs centaines de personnes qui sont mutantes pour LRRK2. L’idée est de voir ce qu’est la maladie de Parkinson « avant » la maladie de Parkinson. L’équipe de Rochester fait un point d’étape, en quelque sorte, qui montre ces personnes recrutées (certaines d’entre elles avaient déjà la maladie de Parkinson, l’immense majorité ne l’ont pas encore) ou ces "futurs patients" qui participent à des essais cliniques à la fois pour voir l’évolution de la maladie et aussi dans des essais thérapeutiques qui visent à stopper l’évolution de la maladie. C’est un point extrêmement intéressant pour connaître l’évolution naturelle de la maladie et pour tester des thérapeutiques neuroprotectives.

Mutation de Gaucher

Autre élément en termes de génétique : il y a des facteurs de risque génétiques de la maladie de Parkinson que l’on connaît, comme bien sûr la mutation LRRK2, mais aussi celle de la maladie de Gaucher ; on le sait maintenant, l mutation Gaucher est un facteur de risque de maladie de Parkinson. Et même lorsqu'il n’y a pas la maladie de Gaucher et qu’il y a une mutation sur un seul des chromosomes, cela constitue un facteur de risque de maladie de Parkinson et d’évolution péjorative de la maladie de Parkinson. Une équipe italienne a fait une étude sur cinq ans de patients parkinsoniens, les uns étant Gaucher positifs (ayant une mutation Gaucher), les autres n’ayant pas de maladie de Gaucher.[2] Ils les ont suivis d’un point de vue clinique, aussi bien moteur que cognitif et psychiatrique, mais aussi d’un point de vue de l’imagerie. Et ils ont pu montrer qu’effectivement les porteurs de la mutation Gaucher ont une évolution qui est beaucoup plus sévère de la maladie, tant sur le plan clinique qu’anatomique, avec une atrophie cérébrale qui apparaît beaucoup plus rapidement que dans les formes classiques (non Gaucher) de la maladie de Parkinson. C’est important parce que d’ores et déjà, chez les patients chez qui on se propose par exemple de mettre des électrodes, il faut être vigilant sur la présence ou non d’une mutation Gaucher et ne pas choisir, par exemple, une stimulation sub-thalamique quand on est confronté à un patient qui a une mutation Gaucher. Parce qu’on sait qu’il va certainement évoluer de manière péjorative. Donc on va choisir une autre cible ou un autre traitement par dispositif.

 
Les porteurs de la mutation Gaucher ont une évolution qui est beaucoup plus sévère de la maladie. Pr Marc Vérin
 

La Cohorte PPMI : apathie et sommeil paradoxal

Pierre Clavelou – Tous les ans, tu suis les données d’une grande cohorte de suivi prospectif de la maladie de Parkinson et je crois que tu as vu ressortir, cette année encore, quelques éléments intéressants sur la compréhension de l’évolution de ces patients, sur deux aspects particuliers que sont l’apathie et les troubles du sommeil paradoxal.

Marc Vérin – Tout à fait. Il s'agit de la cohorte PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative), qui est tout à fait intéressante.[3] Ce sont plusieurs centaines de patients nord-américains suivis au fil du temps depuis le début de la maladie. Ils sont suivis du point de vue de l’imagerie et du point de vue clinique. Là aussi, c’est un moyen d’avoir une histoire naturelle de la maladie. Deux focus sont présentés : un sur l’apathie, l’autre sur le trouble du comportement en sommeil paradoxal. En ce qui concerne l’apathie, ils ont regardé en tout début d’évolution les patients qui avaient une apathie pure – pas de dépression, pas de démence – et ceux qui n’avaient pas d’apathie. Et ils ont montré qu’en début d’évolution, ceux qui ont une apathie pure n’ont pas de différences sur le plan cognitif par rapport aux autres. On sait que quand la maladie évolue, il y a une apathie qui apparaît de plus en plus fréquente et que cette apathie est dopa-résistante et résistante aux agonistes, et qu’elle est corrélée avec la détérioration cognitive. Cela donne un argument pour résoudre finalement un conflit qui existe entre les apathologues pro-dopaminergiques et les apathologues pour qui « c’est une maladie diffuse ». En fait, c’est probablement les deux. En début d’évolution, on est plus confronté à une apathie liée à la dénervation dopaminergique, d’où l’apathie pure – l’absence de trouble cognitif, l’absence de dépression. Et probablement que ces gens-là ont une apathie dopa-sensible ou agoniste-sensible. Et quand la maladie évolue, c’est une autre apathie qui est liée à des lésions beaucoup plus diffuses et qui, logiquement, est résistante au traitement dopaminergique. Donc cela concilie, en quelque sorte, deux antagonismes… sympathiques. On n’est pas agressif.

 
C'est un argument pour résoudre le conflit existant entre les apathologues pro-dopaminergiques et les apathologues pour qui « c’est une maladie diffuse ». En fait, c’est probablement les deux. Pr Marc Vérin
 

L’autre élément concerne le sommeil. On sait que les troubles du comportement en sommeil paradoxal sont a priori un facteur de risque péjoratif d’évolution de la maladie de Parkinson. On sait bien que les lésions de la substance réticulée ascendante ou les lésions du locus cœruleus, provoquent les RBD [REM Sleep Behavior Disorder]. Donc qui dit lésions sérotoninergiques et lésions noradrénergiques, dit forcément lésions diffuses, donc ce n’est pas que dopaminergique. Et effectivement, dans la cohorte PPMI, ils ont regardé les patients qui en tout début d’évolution avaient des RBD et ces gens-là évoluent de manière tout à fait défavorable avec émergence d’hallucinations, émergence de troubles cognitifs beaucoup plus rapidement et de manière beaucoup plus fréquente que les autres.[4] Donc les RBD d’emblée présents en début d’évolution de la maladie de Parkinson sont un élément d’évolution péjorative. Cela peut servir pour décider à bon escient de prendre une décision thérapeutique et de ne pas mettre, encore une fois, d’électrodes dans le subthalamique par exemple, si on est confronté à quelqu’un qui a des RBD, parce qu’on sait qu’il va évoluer probablement défavorablement.

 
Les RBD présents d’emblée en début d’évolution de la maladie de Parkinson sont un élément d’évolution péjorative. Pr Marc Vérin
 

La sclérose en plaques

Marc Vérin — Concernant la sclérose en plaques, quelles sont les nouveautés sur les marqueurs diagnostiques et évolutifs de la maladie ?

Pierre Clavelou – La maladie a beaucoup évolué car il y a eu une évolution des critères au cours du temps. Les derniers, de 2017, vont dans le sens de la simplification sur le plan de l’imagerie et dans l’intégration, sur le retour des données du liquide cérébrospinal et notamment la présence de bandes oligoclonales. Avec le temps, il était intéressant de voir des cohortes très fouillées sur le plan longitudinal – la cohorte MAGNIMS a permis de confirmer que les critères 2017, par rapport à ceux de 2010, étaient un peu plus sensibles, un peu moins spécifiques, mais avec un respect de l’aire sous la courbe.[5] Ils étaient donc, en clair, tout aussi robustes que ceux de 2010, mais beaucoup plus simples à utiliser et donc beaucoup plus simples à intégrer, y compris dans la formation de nos étudiants, ce qui n’est pas sans intérêt.

Deuxième point, depuis des années on s’est beaucoup intéressé aux neurofilaments comme marqueurs de l’inflammation. Dans une étude coordonnée par Kuhle [6], qui associe à la fois les neurofilaments qui sont maintenant dosés sur le plan sérique – et c’est le cas déjà aussi depuis quelques temps en France – qu'en les associant à un autre marqueur de la protéine acide fibrillaire gliale plasmatique, ce serait plutôt un marqueur de forme progressive. En fait, un taux élevé de ce dernier marqueur associé à un niveau élevé de neurofilaments donne un haut niveau de progression du handicap chez des patients non actifs. Cela nous renverra peut-être à des marqueurs de progression. Ce serait quand même un double marqueur composite, donc accessible, pronostic, qui n’est pas que basé sur l’activité inflammatoire. Donc un élément tout à fait intéressant.

Enfin, ce qui est rigolo, si l’on peut dire, c’est qu’on n’interroge pas assez les patients où, parfois, on répond à leur place sur la pratique de la ponction lombaire itérative qui apparaît maintenant de plus en plus dans certains essais thérapeutiques et notamment dans les formes progressives. Interrogés, comme savent le faire les Britanniques, dans un registre de 11 000 patients, 2 500 ont accepté de répondre et se sont dit tout à fait partisans de faire des ponctions lombaires itératives à partir du moment où cette ponction lombaire avait un intérêt sur l’appréciation de la prise en charge thérapeutique de leur maladie.[7] C’était des gens un peu plus âgés, et qui étaient aussi le plus gênés sur le plan moteur, donc on peut voir déjà un élément d’inefficacité sur le plan des propositions thérapeutiques que l’on voit dans les formes qui étaient probablement plus souvent progressives. Alors que si c’était pour des données uniquement de recherche, là ils n’étaient pas du tout enclins à donner leur accord pour des ponctions lombaires itératives. On sait qu’on le refait sur le plan diagnostique pour détecter les bandes oligoclonales, parce que c’est un critère de dissémination temporelle, mais pour la recherche, cela les intéresse un peu moins. Voilà ce que l’on peut dire sur les différents éléments de marqueurs biologiques et évolutifs de la maladie.

Pierre Clavelou – Marc Vérin – Tu as évoqué le caractère progressif. Y a-t-il du nouveau sur ce front?

Pierre Clavelou – On ne peut pas dire qu’il y ait du nouveau, mais il y a un regain d’intérêt considérable. Il y a plusieurs aspects. D’abord, interroger les cohortes est un élément important puisque ces très grosses cohortes permettent de préciser un peu mieux le début des formes secondairement progressives.

Le Karolinska Institute a élaboré un outil décisionnel (présenté Jan Hillert) qui a permis de reclasser, à partir de 61 000 patients, plus de 8 000 patients, non plus en forme RR, mais en forme secondairement progressive.[8] Et, élément probablement qui était très gênant dans la classification qui restait RR, c’est que c’était des patients souvent traités, et c’est la traduction que nous sommes très gênés pour interrompre ces médicaments alors qu’en fait ils sont déjà passés en forme secondairement progressive, même si on sait qu’au début de la forme secondairement progressive il y a encore une activité de la maladie. Donc c’est quelque chose qui essaie de se démembrer avec ces arbres décisionnels qui ont été présentés. Alors il y a celui de Jan Hillert, il y a aussi le registre suédois, qui a retrouvé des éléments tout à fait pertinents, dans lequel l’âge est un élément important de l’apparition d’une forme secondairement progressive. Par contre, les formes progressives primaires et les formes secondairement progressives n’obéissent pas de la même façon sur le profil évolutif. Les formes progressives primaires ont un début plus jeune que les formes secondairement progressives, même si à l’arrivée, pour atteindre des niveaux de handicap qui sont référencés, comme le besoin d’une canne ou avoir besoin d’un fauteuil roulant, sont les mêmes à l’arrivée en termes d’âge. Donc le profil évolutif change un peu entre les secondairement progressives et les progressives primaires, à partir d’un certain âge.

Ce qui est aussi intéressant, c’est que ces cohortes permettent d’élaborer des arbres décisionnels thérapeutiques avec certaines réflexions pondérées, parce qu’on n’a pas beaucoup de moyens thérapeutiques très actifs. Dans une grosse cohorte observationnelle associant la MSBase et l’OFSEP, les traitements dits de haute efficacité – ce sont des immunosuppresseurs de type natalizumab, mitoxantrone ou les anti-CD20 – seraient pour certains patients très actifs, supérieurs aux traitements qui sont moins efficaces, c’est-à-dire que ceci est intéressant, mais uniquement pour les patients à haute activité, alors qu’il n’y a aucun changement par rapport aux patients qui n’ont pas d’activité. Donc il y a certainement des phénotypes différents qu’il faut savoir traquer et une fenêtre thérapeutique – et l’école de Rennes, d’ailleurs, l’avait montré – au début de l’installation de la forme secondairement progressive, et il y a encore cette fenêtre thérapeutique qu’on doit pouvoir respecter en maintenant encore des traitements potentiellement actifs et peut-être des traitements plutôt à visée immunosuppressive. C’est le début d’une longue saga qui va nous prendre quelques années et on voit apparaître quelques molécules qui pourraient agir – très tôt maintenant – sur la microglie et donc sur l’immunité innée, comme les inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase, qui pourraient avoir une action sur les formes progressives comme sur les formes rénitentes. [9] Et il y a trois, voire quatre essais de phase 3 qui ont débuté dans notre pays avec ces traitements a priori bien tolérés et des formes orales. Rendez-vous, bien évidemment, dans trois ans, pour les résultats de ces études.

Marc Vérin — Tu parlais de cette fenêtre thérapeutique, de temps initial. Est-ce qu’à ce stade-là il y a des choses nouvelles sur le plan thérapeutique ?

Pierre Clavelou — On attend beaucoup de choses sur la SEP. On a été vraiment gavé d’essais thérapeutiques, on a enfin beaucoup de molécules, on est dans une phase de pause. Encore une fois, il y a ces nouvelles cibles qui apparaissent. L’Académie Américaine de Neurologie n’a pas été, sur ce plan-là, un très grand cru. Il faut simplement rappeler, mais ceci avait déjà été présenté, encore une fois des extraits de trois bases et en particulier de la base française et de la MSBASE et de la cohorte danoise, qui ont comparé natalizumab et fingolimod et, là encore, le natalizumab a, semble-t-il, une action supérieure au fingolimod sur les critères de poussées et la diminution de handicap, peut-être un peu plus chez les femmes. Mais ceci avait déjà été présenté auparavant. Ce qui était très intéressant parce que c’est d’aspect pratique, c’est une équipe danoise qui, à partir du registre, voulait savoir si les patients qui étaient exposés depuis des années au traitement immunomodulateur injectable, les interférons et l’acétate de glatiramère,[10] et qui avaient une certaine lassitude avec ces traitements d’injections depuis des années – ce qu’on peut comprendre ; à leur demande, on switchait pour des traitements dits de première ligne par voie orale – diméthylfumarate ou tériflunomide. Avec toujours une inquiétude, ce n’est pas les mêmes cibles des actions thérapeutiques et est-ce que ces patients vont moins bien évoluer avec le temps ? La perception qu’on a dans notre pratique quotidienne, c’est non. Là ils ont montré qu’il n’y avait pas de différence en termes de fréquence des poussées et même, peut-être, une certaine diminution avec un des deux produits. C’est critiquable, mais en clair, c’est extrêmement rassurant et je pense qu’il faut écouter nos malades et que peut-être ces petits cachets sont plus faciles que les vieilles piqûres. La modernité peut être un élément intéressant. C’est ce qu’on fait déjà en France, mais encore fallait-il le montrer dans une étude. Ce sont les seuls éléments que j’ai retenus sur le plan thérapeutique.

COVID et neurologie

Marc Vérin — Cette année était, hélas, en distantiel et on sait combien l’apprentissage dans un contexte positif est bien meilleur sur le plan de la mémorisation et des interactions sociales. Donc c’était un congrès de l’AAN un peu sans saveur, ou en tout cas beaucoup moins que lorsque c’est en présentiel. Et qui dit « sans saveur » dit un peu COVID… est-ce que tu as vu des choses intéressantes sur les troubles de l’olfaction ou les troubles du goût ?

Pierre Clavelou – Oui, c’est un vrai problème, pour certains épicuriens en particulier. C’est vrai que c’est quelque chose que nous rapportent les patients avec des anosmies et parfois des agueusies, voire dysgueusies prolongées plusieurs mois. Il y a une étude américaine qui a montré qu’effectivement c’était constaté… alors, les plaintes existent chez près de 50 % des patients avec des suivis de près de cinq mois ; peut-être un peu moins avec des données objectives de perception des odeurs, mais c'est près de 40 %. Cela ne veut pas dire que c’est définitif, mais cela existe et cela a incontestablement un retentissement dans la vie de tous les jours. Une proposition est de les inscrire dans des programmes de réadaptation, ce qui n’est pas simple, avec des perceptions d’odeur d’intensité ou de qualité différente. Est-ce que ce n’est pas un élément intéressant à discuter pour ces patients ? Et le terme n’est pas celui de COVID long, mais de « troubles de la perception qui perdurent avec le temps », ce qui est vraiment extrêmement gênant pour ces patients.

Je partage tout à fait ce que tu as pensé de cette Académie Américaine de Neurologie où on n’a pas eu d’échanges comme on le souhaiterait dans ces congrès où il y a un nombre très conséquent d’intervenants. Il n’y a pas eu de débat comme on peut le voir autour des posters ou dans des présentations orales. On a hâte que tout se termine, que l’on puisse enfin se réunir. C’est vrai aussi pour les congrès européens. C’est peut-être l’avenir que l’on se souhaite mutuellement, des moments incontournables, des gens, cette progression dans le cadre de notre formation.

Marc Vérin — On espère retrouver la saveur des congrès et des interactions !

Pierre Clavelou – Avec grand plaisir. En tout cas, merci à tous de nous avoir entendus sur cette perception personnelle dans deux chapitres importants de la neurologie que sont la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Au revoir ! 

Discussion enregistrée le 27 avril 2021.

Direction éditoriale : Véronique Duqueroy

 

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