Trois études françaises précisent la connaissance, la gradation et la prise en charge des effets indésirables des CAR T-cells

Valérie Devillaine

10 décembre 2020

Paris, France — Les nouvelles immunothérapies cellulaires par CAR T-cells (lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique) montrent des efficacités impressionnantes, mais également des effets indésirables parfois majeurs : syndromes de relargage cytokinique et toxicités neurologiques.

Des équipes de l’hôpital Saint-Louis (AP-HP), de l’Inserm et d’Université de Paris ont étudié cette toxicité chez les premiers patients traités en France depuis 2018.

Leurs travaux ont fait l’objet de trois publications récentes, toutes cosignées par le Dr Roberta Di Blasi, hématologue dans le service d’hémato-oncologie et médecin référente pour ces traitements par CAR T-cells (lire encadré) à l’hôpital Saint-Louis, à Paris.

Elle rappelle d’abord que les CAR T-cells s’adressent aux 30 % de patients en rechute ou réfractaires aux traitements systémiques de 1re et 2e ligne, mais qu’ils sont aussi à l’origine d’effets secondaires potentiellement sévères. D’une part, le syndrome de relargage cytokinique est une réponse inflammatoire systémique provoquée par l’interaction entre cellules tumorales et cellules CAR-T. « Il se traduit en général par une fièvre et d’autres symptômes inflammatoires sans gravité, mais peut aller jusqu’à provoquer une souffrance d’organes et nécessiter une assistance respiratoire et circulatoire », explique le Dr Di Blasi à Medscape édition française. Par ailleurs, un syndrome neurotoxique peut également être associé aux traitements par cellules CAR-T, « du fait de cette tempête de cytokines et en fonction du micro-environnement cérébral et des antigènes cérébraux du patient », décrit l’hématologue.

Quel intérêt du facteur de croissance hématopoïétique G-CSF ?

Un premier article, publié en ligne le 27 juillet dans Bone Marrow Transplantation[1], s’intéresse aux effets secondaires des CAR T-cells, et plus précisément à l’impact du G-CSF dans ce contexte. Ce facteur de croissance est utilisé en post-chimiothérapie pour diminuer la période d’aplasie et permettre une sortie d’hospitalisation plus rapide du patient, en réduisant le risque infectieux. Les auteurs ont retenu 70 patients souffrant d’un lymphome diffus à grandes cellules B pour cette étude : 42 ont reçu du C-GSF et 28 non. Ils ont mis en évidence que ce G-CSF n’aggravait pas ces effets toxiques mais permettait de réduire la durée d’hospitalisation sans impact sur le traitement. Les chercheurs concluent de cette étude, « la plus vaste en vie réelle » sur le sujet, que « le G-CSF peut être administré en routine en toute sécurité dans le contexte d’un traitement par CAR T-cells chez des patients atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B ».

Description des effets neurotoxiques

La deuxième étude, rapportée le 4 novembre dans les Scientific Reports sur le site de Nature[2] , a voulu décrire plus précisément les effets neurotoxiques des traitements par cellules CAR-T. Les chercheurs ont suivi de manière longitudinale tous les patients traités entre juillet 2018 et juillet 2019 dans quatre centres français pour décrire leurs symptômes neurologiques et l’évolution de ces derniers au cours du temps. De tels symptômes ont été rapportés chez 43 % des 84 patients inclus, avec un délai d’apparition médian de 7 jours et une durée médiane de 6 jours. 64 % des patients concernés souffraient de troubles d’une sévérité de grade 1 ou 2 tandis que 34 % expérimentaient des difficultés de grade 3-4. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient des signes cognitifs (troubles du langage ou n’impliquant pas le langage à parts égales), sévères dans 36 % des cas. 42 % des patients manifestaient des difficultés motrices, sévères dans 11 % des cas. Le Dr Di Blasi les détaille : « Il peut s’agir d’effets légers, comme des difficultés à écrire ou dessiner, ou de manifestations plus lourdes : confusion, épilepsie jusqu’à l’oedème cérébral ».

« Bien que parfois sévère, la neurotoxicité était presque toujours réversible », rapportent les auteurs. La réversibilité peut être obtenue spontanément ou grâce à des traitements : « cortisone en premier en cas de neurotoxicité et anti-inflammatoires comme le tocilizumab », mentionne Roberta Di Blasi, mais « l’efficacité des corticoïdes et des antiépileptiques reste non prouvée », stipule l’étude. Les auteurs ont par ailleurs noté qu’une augmentation de la CRP était significativement corrélée avec les manifestations neurotoxiques les plus sévères. Des études restent donc à mener pour mieux prendre en charge ces troubles.

 
Bien que parfois sévère, la neurotoxicité était presque toujours réversible.
 

Facteurs prédictifs de la rechute

Le dernier article, paru le 12 novembre dans Blood Advances, revue de l’American Society of Hematology[3] , met quant à elle en évidence les facteurs prédictifs de rechute de la maladie, et en particulier de rechute précoce chez les 116 premiers patients traités en France, en 2018-2019, dans l’un des cinq centres membres du réseau de recherche clinique sur le lymphome (LYSA), autorisés à administrer ces traitements. Les chercheurs rapportent ainsi une survie à un an sans progression de 47,2 % (95% CI, 38,0-58,6) et globale de 67 % (95% CI, 57-79), pour des patients qui, en toute vraisemblance, seraient décédés sans cette immunothérapie cellulaire. Mais ils ont aussi pu identifier plusieurs facteurs prédictifs de rechute, à commencer par le volume tumoral à l’instauration du traitement, et ce, dès que celui-ci dépasse 80 mL, « ce qui est finalement très peu », commente le Dr Di Blasi. Autres facteurs prédictifs négatifs : des taux de CRP et de LDH élevés et un nombre de sites extraganglionnaires du lymphome supérieur ou égal à 2. « Ces informations nous invitent à réfléchir à l’utilisation de molécules immunomodulatrices en parallèle des CAR T-cells et nous aident à mieux identifier les patients les plus à même de tirer bénéfice des CAR T-cells », ajoute le médecin. Pour rappel, ces injections de CAR T-cells sont aujourd’hui facturées plus de 300 000 euros par patient… Si ce prix n’est heureusement pas un facteur limitant dans les conditions de leur prescription en France, il représente néanmoins un coût pour la société dans son ensemble qu’il convient de modérer autant que possible. Dernier facteur de risque d’échec du traitement, que les praticiens ont bien identifié : le temps. En effet, il faut aujourd’hui compter au moins quatre semaines, et parfois six, entre le prélèvement des lymphocytes T du patient et l’injection des CAR T-cells modifiées. Jusqu’à récemment, il fallait envoyer les prélèvements outre-Atlantique pour la transformation et la culture des cellules. Désormais, « plusieurs centrales de production ont ouvert en Europe : en Allemagne, aux Pays-Bas et en France (aux Ulis, Essonne). Mais ils ont ouvert tardivement et n’ont pas encore permis de réduire cet intervalle », conclut le Dr Di Blasi.

Les CAR T-cells, nouvelle immunothérapie anticancéreuse personnalisée

Développées depuis une dizaine d’années, les CAR T-cells, ces lymphocytes T porteurs de récepteur antigénique chimérique, apportent un nouvel espoir à des patients souffrant de cancers du sang en impasse thérapeutique.

Concrètement, ces cellules sont fabriquées à partir des lymphocytes T du patient lui-même. Ces derniers sont prélevés, puis modifiés génétiquement en laboratoire afin de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales, s’activer et les détruire. ils sont ensuite multipliés avant d’être réinjectés au patient. Dans l’intervalle, le patient reçoit une chimiothérapie afin de détruire ses cellules T et faciliter leur remplacement par les CAR T-cells.

Deux de ces thérapies cellulaires font aujourd’hui l’objet d’une utilisation commerciale en France : Yescarta (axicabtagene ciloleucel) de Gilead et Kymriah (tisagenlecleucel) de Novartis. L’une et l’autre ciblent la protéine CD19, présente à la surface des lymphocytes B. Toutes deux sont indiquées pour les patients adultes atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement ; le premier est également indiqué contre le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B et le second contre les leucémies lymphoblastiques aiguës à cellules B, toujours en troisième ligne de traitement.

Ces médicaments vivants sont également indiqués contre d’autres pathologies dans le cadre d’essais cliniques. Et d’autres CAR T-cells sont par ailleurs à l’essai.

Liens d’intérêt : Roberta Di Blasi a fait partie de conseils consultatifs et a reçu des honoraires de Gilead Sciences et de Novartis.

 

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