Insuffisance cardiaque: résultats modestes avec l’omecamtiv mecarbil

Virtuel — Premier médicament d’une nouvelle classe de myotropes, l’omecamtiv mecarbil a permis une baisse légère mais significative de la mortalité et des évènements cardiovasculaires dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d ‘éjection réduite (HFrEF), selon l’étude de phase 3 GALACTIC-HF. Les résultats ont été présentés lors du congrès virtuel de l’American Heart Association (AHA) et publiés simultanément dans le NEJM ^[1,2].

Cette étude montre pour la première fois le bénéfice d’un médicament agissant sur la contraction musculaire dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, en passant par une activation de la myosine cardiaque. Les résultats révèlent un effet qui semble davantage intéressant chez les patients présentant les fractions d’éjection les plus basses.

Quatre classes thérapeutiques sont déjà à disposition dans cette indication. Par conséquent, compte tenu de ces résultats modestes, « il reste à évaluer et à discuter de la place de l’omecamtiv » dans l’approche globale à adopter pour traiter les patients atteints d’une HFrEF, a indiqué le Pr Paul Heidenreich (VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, Etats-Unis), invité à commenter les résultats lors de la session scientifique.

Sans effets sur la mortalité cardiovasculaire

Mené par le Pr John Teerlink (University of California, San Francisco, Etats-Unis) et ses collègues, l’essai GALACTIC-HF a inclus 8 256 patients présentant une insuffisance cardiaque (NHYA II à IV) avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (FE ≤ 35%). Ils ont été randomisés pour recevoir, en plus du traitement standard (béta-bloquants, antagonistes du récepteur minéralocorticoïde…), soit l’omecamtiv mecarbil (25 mg, 37,5 mg ou 50 mg deux fois par jour), soit un placebo.

Le critère de jugement primaire est un critère composite associant mortalité cardiovasculaire et un premier événement lié à l’insuffisance cardiaque (hospitalisation ou admission aux urgences). Après une période de suivi médiane de 21,8 mois, il a été observé chez 37% des patients sous omecamtiv mecarbil, contre 39,1% dans le groupe placebo, soit une baisse du risque relatif de 8% en faveur du myotrope (HR=0.92; IC à 95%, [0.86-0.99]; P=0.03).

En considérant uniquement la mortalité cardiovasculaire, il n’apparait pas de différence significative entre les deux groupes. Elle atteint, en effet,19,6% chez les patients sous omecamtiv mecarbil (n=808) et 19,4% (n=798) chez ceux du groupe contrôle (HR= 1.01; IC à 95%, [0.92 - 1.11]). De même, il n’y avait pas de différence de qualité de vie, selon le score KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).

Au cours du suivi, 28,6% des patients prenant en plus le myotrope ont eu une première hospitalisation ou admission aux urgences pour insuffisance cardiaque, contre 30,1% dans le groupe placebo, soit une réduction du risque relatif de 7% ( HR=0.93; IC à 95% CI, [0.86 - 1.00]). En valeur absolue, avec le nouveau traitement, la baisse des hospitalisations est 0,7% et de 0,8% pour les admissions aux urgences.

Peu convaincant face aux gliflozines

Ces résultats « ne sont pas convaincants », en comparaison avec les inhibiteurs de SGLT2 empagliflozine et dapagliflozine, a commenté le Dr Douglas Mann (Washington University School of Medicine, Saint Louis, Etats-Unis). Dans EMPEROR-Reduce, l’ajout d’empagliflozine a, en effet, permis de diminuer de 25 % un critère primaire similaire, combinant mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Alors que les inhibiteurs de SGLT2 viennent d’être validés en première ligne dans cette indication, s’ajoutant ainsi à la trithérapie standard qui comprend un bétabloquant, un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde et la combinaison sacubril/valsartan, la question est désormais de savoir s’il reste encore un intérêt à y associer l’omecamtiv mecarbil. « Est-ce que l’omecamtiv mecarbil aurait encore un bénéfice avec un inhibiteur de SGLT2? Actuellement, on n’en sait rien », a souligné le Dr Mann.

Seuls 3% des patients inclus dans l’étude GALACTIC-HF prenaient un traitement standard incluant des inhibiteurs de SGLT2. Par manque de données concernant l’intérêt de l’omecamtiv mecarbil en association avec les inhibiteurs de SGLT2, «il ne peut pas être considéré comme la cinquième classe thérapeutique du traitement standard », estime, pour sa part, le Dr Heidenreich.

Dans cet essai, le myotrope a toutefois montré quelques avantages. Tout d’abord, sur son profil de sécurité puisque le taux d’événements indésirables était similaire à celui observé chez les patients du groupe placebo. Par ailleurs, il n’est pas associé à une baisse de la pression artérielle ou à un effet délétère sur la fonction rénale. En revanche, il a permis une baisse de 10% du niveau de peptide natriurétique NT-proBNP.

Des avantages supplémentaires

« D’autres médicaments utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque [comme les bêtabloquants et la combinaison sacubril/valsartan] sont associés à une baisse de la pression artérielle. Par conséquent, les cliniciens peuvent se retrouver à éviter d’administrer les doses optimales en cas de chute de pression trop importante », a souligné le Dr Gregory Lewis (Massachusetts General Hospital, Boston, Etats-Unis).

L’omecamtiv mecarbil pourrait donc être ajouté sans risque majeur pour profiter de ce bénéfice sur la pression artérielle. Le Dr Lewis est le principal investigateur de METEORIC-HF, une petite étude portant sur 270 patients HFrEF actuellement menée pour évaluer l’effet du traitement sur la capacité d’effort. Les résultats, qui seront dévoilés en 2021, pourraient conduire à une validation du myotrope, a indiqué le cardiologue.

Une analyse de sous-groupe de l’essai GALACTIC-HF montre également que le médicament a un bénéfice majoré en cas de fraction d’éjection basse. Concernant le critère primaire, le risque relatif était abaissé de 16% chez les patients présentant une HFrEF avec une FE≤ 28% prenant le médicament, comparativement aux patients avec un profil similaire sous placebo. La différence n’est plus significative en cas de FE>28%.

Un médicament de niche?

Une analyse plus approfondie des données « apportera un meilleur aperçu des sous-groupes qui pourraient davantage bénéficier du traitement », a souligné lors de sa présentation, le Dr Teerlink. L’idée qu’un médicament ciblant directement le mécanisme de contraction du coeur puisse être bénéfique chez les patients avec une fraction d’éjection plus faible « est plausible d’un point de vue biologique ».

Cette caractéristique pourrait faire de ce nouveau myotrope un médicament de niche, du moins à court terme, estime le Dr Mann. « Pendant des années, les spécialistes de l’insuffisance cardiaque ont cherché un traitement permettant d’améliorer les performances. Or, cette approche s’est toujours soldée par davantage de décès d’origine cardiaque. »

Considérant que ces complications liées à l’utilisation d’agents inotropes étaient dues à des problèmes de modulation dans les échanges de calcium, le Dr Teerlink et ses collègues ont opté pour une stratégie passant par une activation de la myosine, qui permet de contourner cet inconvénient.

 

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre GALACTIC-HF: New 'Myotropic' Drug Class Shows Modest HFrEF Benefit. Traduit et adapté par Vincent Richeux

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Citer cet article: Insuffisance cardiaque: résultats modestes avec l’omecamtiv mecarbil - Medscape - 17 nov 2020.