POINT DE VUE

COVID-19: des interrogations persistantes autour de la réponse immunitaire

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

16 novembre 2020

Créteil, France — Alors que le laboratoire Pfizer vient d’annoncer une efficacité à 90% de son vaccin anti-SARS-CoV2, des questions persistent sur la qualité de la réponse immunitaire après contamination par le virus. Pour y voir plus clair, nous avons interrogé le Pr Jean-Daniel Lelièvre, responsable du service d’immunologie clinique et maladie infectieuses de l’hôpital Henri-Mondor (AP-HP, Créteil). L’occasion d’évoquer le risque de mutation du coronavirus qui pourrait menacer l’efficacité des futurs vaccins.

La durée de l’immunisation après un premier contact avec le virus reste une question primordiale dans l’évaluation de la réponse immunitaire. De récents travaux ont révélé des résultats encourageants en montrant que des anticorps neutralisants persistent cinq mois après l’infection, soit un délai similaire à ce qui est observé avec d’autres coronavirus [1]. Mais, au même moment, une large étude a suggéré que, pour beaucoup de patients, ces anticorps disparaissent en quelques semaines[2].

Selon le Pr Lelièvre, ces différences s’expliquent par des processus distincts dans l’activation des lymphocytes B, qui se retrouvent pour tout type d’infection, mais qui s’avèrent être également en jeu dans l’apparition de formes plus ou moins sévères de Covid-19. Une autre étude a, par ailleurs, confirmé que la réponse des cellules B mémoire se met bien en place, ce qui laisse espérer l’installation d’une immunité sur le long terme [3].

Les résultats sur la réponse immunitaire étant assez satisfaisants, l’infectiologue estime que la problématique se situe désormais au niveau virologique, avec un risque d’apparition de nouvelles souches virales du SARS-CoV2, qui pourraient bien être insensibles à la réponse immunitaire induite par les vaccins actuellement à l’essai.

Medscape édition française : Avec des résultats montrant, d’un côté, une perte rapide des anticorps contre le virus SARS-CoV2 et, de l’autre, une immunité qui s’avère durable sur plusieurs mois, les dernières études semblent discordantes sur la réponse immunitaire. Comment l’expliquez-vous ?

Pr Jean-Daniel Lelièvre : Pour comprendre ces différences, il faut s’attarder sur le processus de maturation des lymphocytes B mémoire. Au cours de l’infection par le SARS-CoV2, comme pour toute infection, plusieurs réponses immunitaires se mettent en place. La plus immédiate passe par la production d’anticorps à action rapide après une activation extra-folliculaire des lymphocytes B. D’autres lymphocytes B vont rentrer dans un processus de maturation dans des centres germinatifs, comme les ganglions lymphatiques, ce qui va améliorer leur sensibilité aux antigènes viraux et permettre la production d’anticorps plus spécifiques. Ce processus de maturation prend trois à quatre semaines.

Les réactions extra-folliculaires sont rapides et permettent de ralentir dans un premier temps l’expansion de l’infection virale. Elles sont toutefois de courte durée et les lymphocytes B générés par ces réactions, à l’origine de la production d’anticorps peu spécifiques, ont une durée de vie plus courte. A l’inverse, la maturation dans les centres germinatifs permet d’obtenir des lymphocytes B mémoire, avec une durée de vie plus longue, pour avoir une réponse humorale plus spécifique à plus long terme.

Les différences rapportées dans les études concernant la durée d’immunisation semblent être le reflet de ces deux types d’activation des lymphocytes. D’un côté, on a une réponse courte et rapide, mais moins spécifique, et de l’autre une réponse plus systémique, qui se maintient dans le temps, avec des anticorps neutralisants présents pendant plusieurs mois.

 
D’un côté, on a une réponse courte et rapide, mais moins spécifique, et de l’autre une réponse plus systémique, qui se maintient dans le temps, avec des anticorps neutralisants présents pendant plusieurs mois. Pr Jean-Daniel Lelièvre
 

Ces différences dans le processus d’activation des lymphocytes B pourraient-elles avoir un impact dans l’évolution de la maladie et l’apparition de formes sévères de Covid-19?

Pr Lelièvre: Lorsqu’elle est sévère, l’infection par le SARS-CoV2 se caractérise par une chute des lymphocytes T, notamment des CD4 (ou helper) qui ont un rôle important dans la réponse immunitaire,  en particulier pour accompagner la maturation des lymphocytes B dans les centres germinatifs. Or, on constate dans les dernières études que les formes les plus sévères sont associées à une réponse immunitaire passant en majorité par activation extra-folliculaire. Celle-ci s’accompagne, en plus, d’une inflammation excessive.

Plusieurs facteurs, comme un âge avancé ou la présence de comorbidités, peuvent favoriser ce phénomène. L’inflammation est nécessaire pour la maturation des lymphocytes B, mais s’avère délétère lorsqu’elle est en excès. Ensuite, les réactions sont variables selon les individus. Des études portant sur la grippe ont montré qu’une inflammation trop importante a des répercussions néfastes chez les patients âgés, mais a moins d’impact chez les plus jeunes. En fonction des individus et selon le niveau d’inflammation, on a probablement une réponse immunitaire, qui passe soit par une activation en extra-folliculaire, soit par une maturation des lymphocytes B.

Dans le ças du Covid-19, les formes moins graves sont associées à des taux d’anticorps moins importants, a priori davantage issus de la maturation des lymphocytes B dans les centres germinatifs, avec l’aide des lymphocytes TCD4. La lymphopénie et l’inflammation sont les deux paramètres qui expliquent les différences dans la production d’anticorps et dans l’apparition des formes plus ou moins sévères.

On commence donc à y voir plus clair sur la réponse cellulaire qui précède la production d’anticorps. Les dernières études semblent d’ailleurs apporter des résultats satisfaisants sur l’apparition sur le long terme de lymphocytes B mémoire.

Pr Lelièvre: Effectivement, mais on ne sait pas encore si cette réponse mémoire est importante. Tout dépend de la vitesse de développement de l’infection. La réponse des lymphocytes B mémoire n’a pas de grand intérêt si la durée d'incubation d'un pathogène est courte. Par exemple, dans le cas de l’hépatite B, il est plus important d’avoir des cellules mémoires que des anticorps dirigés contre le virus, car la durée d’incubation est de quelques semaines. Après vaccination, les cellules mémoires vont avoir suffisamment de temps pour produire des anticorps et assurer une protection efficace. En revanche, avec une infection à pneumocoque, le temps d’incubation est de quelques jours. Si les anticorps sont absents, la réponse mémoire ne sera pas suffisante pour une protection.

Dans le cas du SARS-CoV2, il reste encore des inconnues. Il y a bien une réponse mémoire qui se met en place, mais il nous faut encore savoir si la durée d’incubation est suffisamment longue pour que cette réponse soit suffisante.

Il y a aussi des craintes concernant l’apparition de mutations au niveau des virus qui pourraient avoir un impact sur la réponse immunitaire. Est-ce qu’il y a réellement de quoi s’inquiéter ?

Pr Lelièvre: L'évolution des coronavirus montre que, au final, la problématique se situe moins d’un point de vue immunologique, que d’un point de vue virologique car l'apparition de mutations pourraient effectivement rendre la réponse immunitaire moins efficace. Il faut voir ce qui se passe actuellement au Danemark, avec l’abattage de millions de visons [après la découverte chez ces animaux de virus SARS-CoV2 présentant une mutation qui menacerait l’efficacité des futurs vaccins].

Le SARS-COV-2 mute 10 fois moins que le virus de la grippe et entre 10 et 100 fois moins que le VIH. De plus, sa capacité de recombinaison est moins importante que celle du virus de la grippe. Ceci dit, le risque de mutation est réel. Parmi les coronavirus, des modifications survenant sur le domaine de fixation des récepteurs des virus expliqueraient, en partie, les récidives d’infections. Dans le cas des infections plus graves par le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) ou par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV), à l’origine des épidémies de 2002 et 2012, cette évolution n’a pas pu être étudiée car les épidémies se sont éteintes rapidement. Avec le SARS-CoV2, on compte déjà sept familles de virus, qui comprennent un très grand nombre de variants. C’est assez préoccupant.

 
Le SARS-COV-2 mute 10 fois moins que le virus de la grippe et entre 10 et 100 fois moins que le VIH. Pr Jean-Daniel Lelièvre
 

Jusqu’à présent, à ma connaissance, la mutation de récepteur observée chez les coronavirus bénins n’a pas été observée dans les variants du SARS-CoV2. Pour l’instant, on ne dispose pas encore de données sur le séquençage de cette souche virale qui ont amené le Danemark à prendre cette mesure radicale. En tous les cas, ce risque plaide en faveur du maintien du confinement jusqu’au développement d’un vaccin pour éviter de voir apparaître des virus non sensibles à la réponse immunitaire induite par le vaccin.

 
Ce risque plaide en faveur du maintien du confinement jusqu’au développement d’un vac-cin. Pr Jean-Daniel Lelièvre
 

Le laboratoire Pfizer vient d’annoncer les résultats préliminaires de leur essai de phase 3 de son candidat vaccin contre le Covid-19, dont l’efficacité est évaluée à 90%. Qu’en pensez-vous?

Pr Lelièvre: C’est une bonne nouvelle. Mais, pour l’instant, il s’agit de données brutes, non publiées. Il faut attendre de voir à quoi ces résultats correspondent exactement. On ne sait pas comment va évoluer la réponse au vaccin. On a une efficacité à 90%, mais celle-ci peut diminuer au court du temps. Rappelons que le seul essai clinique de vaccination contre le VIH à avoir montré des résultats positifs a affiché une efficacité à 60% à un an, puis à 30% à trois ans et demi [4].

Le vaccin testé par Pfizer utilise l’ARN messager codant pour la protéine Spike du virus SARS-Cov2. Les résultats suggèrent que la réponse cellulaire obtenue en utilisant uniquement cet antigène viral est suffisante, en complément de la réponse humorale, pour apporter une protection efficace. Sur ce point, c’est intéressant, mais il faudra le confirmer à plus long terme.

 

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