La finérénone, un nouveau médicament qui ralentit la progression de la maladie rénale chez les diabétiques

Denver, Colorado -- Chez les patients diabétiques ayant une maladie rénale, la finérénone, un nouvel antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes non stéroïdiens, a montré une diminution significative des complications rénales et également des événements cardiovasculaires dans l’étude pivot FIDELIO-DKD Trial ^[1].

La tolérance du produit est bonne selon les critères de sécurité. Le taux d’hyperkaliémie est certes plus élevé que dans le groupe placebo mais le pourcentage d’arrêts de traitement ne représente qu’une faible proportion de celui observé avec la spironolactone, un stéroïde antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (ARM).

Diminution absolue de 3,4% des complications rénales 

« Le médicament idéal ne provoquerait pas d’hyperkaliémie, mais le risque absolu que nous avons noté est plus faible que celui de la spironolactone dans cette population vulnérable » explique Rajiv Agarwal (Indiana University School of Medicine in Indianapolis) lors des réponses à la presse. 

Après un suivi moyen de 2,6 années, chez les patients traités par la finérénone les chercheurs ont constaté une diminution absolue de 3,4% des complications rénales : le critère principal combiné associant l’insuffisance rénale, les décès d’origine rénale et la diminution de 40% de la filtration glomérulaire par rapport au débit initial. La réduction du risque relatif est de 18% et le nombre de patients à traiter pour prévenir ces complications chez un patient est 32, selon les données révélées par le Dr Agarwal lors de la Kidney Week 2020. Les résultats de FIDELIO-DKD ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine ^[2] .

La finérénone est aussi associée à la réduction de 2,4% du risque absolu des événements cardiovasculaires combinés, le critère secondaire principal de l’étude comprenant les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux, les hospitalisations pour défaillance cardiaque. La réduction du risque relatif est, elle, de 14%, soit un nombre nécessaire à traiter de 42 patients pour éviter les complications chez un patient.

FIDELIO-DKD a inclus, entre 2015 et 2018, 5734 patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale sur plus de 1000 sites, 48 pays, dont les USA. Dans cette étude, la moyenne d’âge était légèrement supérieure à 65 ans, la tension artérielle systolique de 138 mmHg à l’inclusion, les patients étaient diabétiques depuis environ 17 ans, le taux initial d’hémoglobine glyquée moyen de 7,7%, 5% des sujets étant d’origine africaine, 25% asiatiques, à peu près 63% étaient caucasiens.

Une hyperkaliémie moins marquée

La finérénone a été bien tolérée par les participants et les résultats suggèrent que l’incidence de l’hyperkaliémie est cliniquement moins importante que celle notée lors du traitement par la spironolactone, le plus prescrit des ARM.

A l’instar des ARM, la finérénone est responsable d’une augmentation du taux de potassium dans tous les sous-groupes de patients (0,2mmol/L) contrairement au placebo, remarque le Dr Agarwal.

L’incidence de l’hyperkaliémie a été de 16% chez les 2827 patients évalués dans le groupe finérénone et 8% chez les 2831 du groupe placebo. Un peu moins de 10% des patients ont reçu un chélateur du potassium.

Les arrêts de traitement dus à une hyperkaliémie sont plus importants dans le groupe finérénone que dans le groupe placebo (2,3% vs 0,9%).

Ce taux de 2,3% est dix fois moins élevé que les 23% d’hyperkaliémies induites par la spironolactone conduisant à l’arrêt du produit sans traitement par les chélateurs, dit le Dr Agarwal citant une précédente publication dont il était l’un des auteurs ^[3].

Un profil des effets secondaires raisonnable

Il suppose que le finérénone provoquerait moins d’hyperkaliémies avec une signification clinique car elle ne créerait pas de métabolites actifs persistant dans la circulation sanguine contrairement à la spironolactone qui génère des métabolites actifs dont la demi-vie est d’une semaine.

« Il est clair que le risque d’hyperkaliémie par rapport au placebo est plus important avec le finérénone et en l’absence d’étude face à face, on ne peut pas comparer avec la spironolactone ni l’éplérénone (Inspra®, Pfizer) », deux produits appartenant à la classe des ARM, commente Mikhail N. Kosiborod (University of Missouri School of Medicine in Kansas City).

« Les niveaux d’hyperkaliémies observés dans FIDELIO-DKD étaient somme toute comparables à ceux que l’on consterait avec l’éplérénone. Mais les hyperkaliémies sérieuses étaient relativement faibles avec le finérénone, ce qui est rassurant » » relate Kosiborod pour Medscape Medical News.

Et le profil des effets secondaires en rapport avec le finérénone « est aussi raisonnable que celui que vous êtes en droit d’attendre avec un ARM » considère le Dr Janani Rangaswami, (The Einstein Medical Center in Philadelphia).

Ce pourcentage d’hyperkaliémies doit être interprété dans le contexte de patients à haut-risque, souffrant d’une insuffisance rénale diabétique importante ou sévère, avec albuminurie et dans certains cas une filtration glomérulaire de 25mL/mn/1,73m², explique-t-elle, tous les patients avaient la dose maximale tolérée d’inhibiteur de l’enzyme de conversion ou d’inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine 2 qui bloquent le système rénine angiotensine (SRA).

Le Dr Rangaswami a indiqué à Medscape Medical News que « vu ces circonstances, c’est un profil d’effets secondaires tout à fait acceptable ».

A associer à d’autres médicaments avec un effet sur le rein

Plus de 99% des patients inclus dans FIDELIO-DKD étaient traitées par un inhibiteur du SRA mais moins de 5% prenaient un inhibiteur du co-transporteur de sodium glucose 2 (SGLT2) initialement et un peu moins de 10% en ont débuté un au cours de l’étude.

Malgré cela, les Drs Kosiborod et Rangaswami sont enthousiastes à l’idée d’associer ces trois médications afin de maximaliser les bénéfices rénaux et cardiovasculaires constatés sur des patients similaires à ceux inclus dans FIDELIO-DKD. Les récents résultats de CREDENCE : Canagliflozine (Ivokana®) ^[4] et de DAPA-CKD  : Dapagliflozine (Forxiga®, AstraZeneca) ^[5] attestant que les inhibiteurs de SGLT2 (au moins ces deux-là) sont des traitements-clés chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.

Le traitement combiné des inhibiteurs du SRA et du SGLT2 « est clairement établi » chez les diabétiques insuffisants rénaux, dit le Dr Agarwal.

Vers une triple thérapie

« Après CREDENCE, DAPA-CKD et maintenant FIDELIO-DKD, il est temps de considérer sérieusement cette triple association comme le futur traitement des patients diabétiques insuffisants rénaux, dans le but de prévenir à la fois les complications cardiovasculaires et rénales » affirme Kosiborod. Une approche qui ressemblerait à celle des multi-médications du traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFEr). Mais il concède que cette triple association nécessite d’autres études.

Chez les patients diabétiques insuffisants rénaux, « la triple thérapie sera le standard de soin » acquiesce le Dr Rangaswami, qui ajoute cependant qu’elle n’étendrait pas l’utilisation du finérénone aux patients sans diabète de type 2 ni aux patients n’ayant pas le taux d’albuminurie requis dans l’étude FIDELIO-DKD, soit un ratio albumine/créatinine de 30mg/g de créatinine. D’autre part, les patients ayant une ICFEr ont été exclus de FIDELIO-DKD, cette limite au traitement par finérénone doit être respectée, ajoute-t-elle.

De très bonnes nouvelles pour les patients diabétiques de type 2

Le Dr Rangaswami se dit, quant à elle, optimiste au sujet de l’effet bénéfique potentiel du finérénone ajouté à un inhibiteur du SGLT2 parce qu’il est probable que les médicaments agiront de façon complémentaire. Les inhibiteurs du SGLT2 semblent exercer leur protection rénale par un effet hémodynamique, alors que la finérénone agit plutôt par un effet anti-inflammatoire et dirigé contre les fibroblastes, suppose-t-elle. Les résultats de FIDELIO-DKD semblent indépendants de ses effets sur l’hypertension artérielle, celle-ci n’ayant diminué que de 2mmHg dans la cohorte traitée.

« Les bénéfices cardiovasculaires du finérénone sont substantiels et cliniquement intéressants » dit le Dr Kosiborod. « Nous ne pouvons dire si les autres AMR telle la spironolactone ont des effets similaires » prévient-il mais ces résultats sont « de très bonnes nouvelles pour les patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale. Nous savons maintenant qu’il existe un autre moyen thérapeutique efficace avec un mécanisme d’action différent ».

 

 

FIDELIO-DKD a été financée par Bayer, qui développe la finérénone ( BAY 94-8862).   Le Dr Agarwal a été consultant et a reçu des honoraires de Bayer et de plusieurs autres entreprises. Kosiborod a été consultant pour Bayer et AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Jansse, Merck et Vifor; et a reçu un financement de recherche d'AstraZeneca et de Boehringer Ingelheim. Rangaswami n'a déclaré aucune relation financière pertinente.

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre Novel Drug Slows Progression of Diabetic Kidney Disease . Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin

 

 

 

 

 

 

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Citer cet article: La finérénone, un nouveau médicament qui ralentit la progression de la maladie rénale chez les diabétiques - Medscape - 6 nov 2020.