COVID-19 : le plasma de patients convalescents ne prévient pas l’aggravation

New Delhi, Inde – Le verdict de PLACID , une étude de phase 2 impliquant plus de 400 patients en Inde, est tombé : le plasma de patients convalescents ne permet pas de prévenir la progression vers une maladie plus sévère, ni ne réduit le risque de mortalité chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19 modéré. ^[1]

Données du monde réel facilement « généralisables »

L'essai PLACID propose des données du monde réel facilement « généralisables », selon l'auteur principal le Dr Anup Agarwal (Conseil indien de la recherche médicale, New Delhi) et ses collègues.

Les résultats suggèrent que le plasma de convalescents, prélevé sur des survivants du Covid-19, contient des anticorps spécifiques au domaine de liaison au récepteur qui possèdent une puissante activité antivirale, écrivent les chercheurs dans le BMJ. «Cependant, la titration efficace d'anticorps neutralisants antiviraux, le timing optimal pour le traitement par plasma de convalescence, le timing optimal pour le don de plasma, et le niveau de gravité des patients susceptibles de bénéficier du plasma de convalescence restent très incertains ».

Agarwal et ses collègues rappellent que des séries de cas et des études d'observation ont suggéré que le plasma de convalescents pouvait réduire la charge virale, l'hospitalisation et la mortalité. Néanmoins, tous les essais contrôlés randomisés à ce jour ont été arrêtés prématurément en raison de problèmes de recrutement de participants et de conception des études, faisant de PLACID le premier essai randomisé contrôlé à arriver à son terme.

Étude sur 464 adultes hospitalisés

L'étude ouverte et multicentrique a porté sur 464 adultes hospitalisés qui ont été testés positifs pour le SRAS-CoV-2 par RT-PCR. L'inclusion nécessitait également une fréquence respiratoire de plus de 24 respirations / min avec une saturation en oxygène (SpO2) de 93% ou moins dans l'air ambiant, ou un ratio pression partielle d'oxygène dans le sang artériel sur fraction d'oxygène inspiré (PaO2 / FiO2) se situant entre 200 et 300 mm Hg.

Les patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 1: 1 pour recevoir soit le meilleur standard de soins (contrôle), soit le standard de soins optimal plus le plasma de patients convalescents, lequel a été administré en deux doses de 200 ml, à 24 heures d'intervalle. Les patients ont été évalués via un examen clinique, une imagerie thoracique et des tests de laboratoire en série, ces derniers comprenant des titres d'anticorps neutralisants aux jours 0, 3 et 7.

Le critère de jugement principal était un critère composite à 28 jours comprenant la progression vers une maladie grave (rapport PaO2 / FiO2 <100 mm Hg) et la mortalité toutes causes confondues. Toute une panoplie de résultats secondaires ont également été rapportés, incluant la disparition des symptômes, la durée totale de l'assistance respiratoire, la modification des besoins en oxygène, etc.

Données de mortalité similaires dans les 2 groupes

Dans le groupe “plasma convalescent”, 19% des patients ont évolué vers une maladie grave ou sont décédés dans les 28 jours, contre 18% de ceux du groupe témoin (rapport de risque : 1,04; [IC 95%, 0,71-1,54]), suggérant qu'il n'y a pas de bénéfice de l'intervention. Cette absence de bénéfice a également été trouvée dans une analyse de sous-groupe de patients avec des titres détectables d'anticorps anti-SRAS-CoV-2, et lorsque la progression vers une maladie grave et la mortalité toutes causes ont été analysées indépendamment chez tous les patients.

Pourtant, au jour 7, les patients traités par plasma de convalescence étaient significativement plus susceptibles d'avoir vu une disparition de leur fatigue (RR : 1,21; [IC 95% : 1,02-1,42]) et de l'essoufflement (RR :1,16; [IC95% : 1,02-1,32]). Et au même moment, les patients traités avec du plasma de convalescence étaient 20% plus susceptibles d’avoir été testés négativement pour la recherche d’ARN du SRAS-CoV-2 (RR : 1,2; [IC 95% : 1,04-1,5]).

Des processus thrombotiques néfastes

Dans un éditorial accompagnant l’étude, Elizabeth B. Pathak, chercheuse au Women's Institute for Independent Social Inquiry, Olney, Maryland, suggère de faire preuve de scepticisme en ce qui concerne l’amélioration des symptômes rapportés dans l’étude ^[2].

« Ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car l'essai n'a pas été réalisé en aveugle, donc la connaissance du traitement a pu influencer le signalement des symptômes subjectifs par les patients qui ont survécu jusqu'au jour 7 », a écrit E. Pathak.

La chercheuse note, par ailleurs, que le plasma de patients convalescents semble avoir un effet antiviral, sur la base du taux plus élevé de résultats négatifs aux tests ARN au jour 7. Selon elle, l'absence de bénéfice clinique majeur pourrait être expliquée par des processus thrombotiques néfastes.

« L'effet net du plasma est prothrombotique », selon la chercheuse, ce qui devrait soulever des problèmes de sécurité, car « le COVID-19 entraîne un trouble thrombotique potentiellement mortel ».

Selon Elisabeth Pathak, les ensembles de données à grande échelle peuvent donner un faux sentiment de sécurité. Elle cite une analyse de tolérance récente sur 20 000 patients américains qui ont reçu du plasma de patients convalescents, dans laquelle les enquêteurs ont exclu 88,2% des événements cardiaques et 66,3% des événements thrombotiques, car ils ont été jugés non liés à la transfusion; mais cette décision a été prise par le médecin traitant, sans examen indépendant ni protocole défini.

Protocole non optimal

Quant au Dr Michael J. Joyner de la clinique Mayo à Rochester (Minnesota), auteur principal de l'étude citée ci-dessus et qui dirige le programme d'accès élargi de la Food and Drug Administration sur le plasma de convalescents chez les patients atteints de Covid-19, il estime que l'étude d'Agarwal et de ses collègues est admirable, mais que les lacunes du protocole thérapeutique sèment le doute sur les résultats d'efficacité.

« Le fait que ces chercheurs aient effectué un vaste essai de plasma de patients convalescents au beau milieu d'une pandémie est très impressionnant », a déclaré le Dr Joyner. « Malheureusement, on ne sait pas à quel point les résultats sont généralisables parce que de nombreuses unités de plasma avaient des titres d'anticorps très faibles ou inexistants, et aussi parce que le plasma a été administré tardivement au cours de la maladie. On sait depuis au moins les années 1930 que la thérapie à base d’anticorps fonctionne mieux lorsque le produit est administré en quantité suffisante de manière prophylactique ou au début de la maladie. »

Le Dr Joyner a, en revanche, une interprétation plus positive qu’Elizabeth Pathak des améliorations rapportées pour les symptômes.

« Il est également intéressant de noter que bien qu’il n'y ait pas de bénéfice de mortalité – et cela même en tenant compte des limites de l'étude –, il y a quand même des preuves d'une amélioration de la physiologie du patient à 7 jours », dit-il.

« Donc, d’une certaine façon, [il s'agit] d'une étude négative, mais au moins [il y a] quelques indices d'efficacité même s’il y a eu une utilisation sous-optimale chez les patients étudiés ».

 

L'étude a été financée par le Conseil indien de la recherche médicale, qui emploie plusieurs des auteurs et des collaborateurs de l'essai PLACID. Pathak et Joyner n'ont signalé aucun conflit d'intérêts.

 

L’article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre COVID-19: Convalescent Plasma Falls Short in Phase 2 Trial. Traduit par Stéphanie Lavaud.

 

 

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Citer cet article: COVID-19 : le plasma de patients convalescents ne prévient pas l’aggravation - Medscape - 28 oct 2020.