L’association nivolumab/cabozantinib, une nouvelle option en première ligne pour les cancers du rein avancés

Neil Osterweil

Auteurs et déclarations

24 septembre 2020

Virtuel-- Associer le cabozantinib (Cabometyx ®, Ipsen), un inhibiteur du c-Met et du VEGFR2 et un anti-PD-1, le nivolumab (Opdivo ®, Bristol-Myers Squibb) permet de multiplier par deux le taux de réponse et la survie sans progression par rapport à l’utilisation de sunitinib (Sutent ®, Pfizer) en première ligne chez les patients atteints de carcinome rénal avancé, selon l’étude de phase III CheckMate 9ER qui a été présentée par le Dr Toni Choueri (Boston, Etats-Unis) au congrès de l’ESMO 2020[1].

La médiane de survie sans progression - objectif principal de l’étude- s’est établie à 16,6 mois avec la combinaison nivolumab/cabozantinib contre 8,3 mois dans le bras sunitinib (HR 95 % : 0,51, p<0,0001). La durée médiane de suivi a été de 18,1 mois.

« Le cancer du rein quand il est métastatique est de très mauvais pronostic et le traitement de référence, le sunitinib a beaucoup d’effets secondaires », a rappelé le Pr Pr Frédérique Penault-Llorca (Directrice Générale du Centre de lutte contre le cancer Jean Perrin, Clermont-Ferrand), lors d’un point presse Unicancer.

« Ces résultats sont un tournant dans la prise en charge du cancer du rein avancé. Le gain est très impressionnant en termes de survie sans progression. Nous n’avons pas encore de données de survie globale mais nous voyons un très beau plateau, nous observons que les patients qui n’ont pas aujourd’hui évolué restent très stables. On peut donc imaginer qu’il y aura un effet sur la survie globale aussi », précise-t-elle.

 
Ces résultats sont un tournant dans la prise en charge du cancer du rein avancé. Pr Frédérique Penault-Llorca
 

Le détail de l’essai

Dans l'essai de phase III CheckMate-9ER, 651 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales claires avancé ont été randomisés (1/1) en première ligne pour l'association nivolumab (en intraveineuse toutes les deux semaines) + cabozantinib (prise orale quotidienne) ou le sunitinib (50 mg jour pendant quatre semaines et deux semaines off) jusqu'à progression de la maladie ou survenue de toxicité inacceptable.

Après un suivi médian de 18,1 mois, l'association a rempli les trois critères d'évaluation: la survie sans progression, la survie globale et le taux de réponse objective.

Avec l'association, le taux de réponse objective était de 55,7 % (contre 27,1 %, p<0,001), une réponse complète a été notée chez 8 % des patients sous traitement combiné (contre 4,6 %) et une réponse partielle chez respectivement 47,7 % des patients contre 22,6 %. La médiane de survie sans progression était de 16,6 mois avec l’association, contre 8,3 mois avec le sunitinib. Le risque de progression ou de décès était réduit de 49% avec nivolumab + cabozantinib par rapport à la monothérapie.

Les médianes de survie globale n'étaient pas atteintes dans les deux bras et le risque de décès était réduit de 40% (p=0,001) dans le bras combinaison.

Une toxicité toujours importante mais une meilleure qualité de vie

Toutefois, chez plus de 50% des patients traités avec l'association, une réduction des doses de cabozantinib a été nécessaire en raison des effets secondaires. Chez 3,1% des patients de ce bras, les deux médicaments ont dû être suspendus et chez 15,3% des patients au moins l’un des deux a dû être arrêté (contre 8,8% d’arrêts liés aux effets secondaires dans le groupe sunitinib).

Le taux d'effets secondaires graves était similaire dans les deux groupes, mais les toxicités hépatiques plus fréquentes avec la combinaison.

Par ailleurs, dans le groupe nivolumab + cabozantinib, la qualité de vie des patients s'est maintenue au cours de l'essai, alors qu'elle s'est dégradée de façon continue dans le groupe sunitinib. Les différences en termes de qualité de vie observées entre les deux groupes étaient statistiquement significatives.

Pour le Pr Choueri, « ces données montrent que cette association constitue une nouvelle option thérapeutique de première ligne pour les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales ».

Comment choisir la première ligne de traitement ?

Invité à commenter ces résultats, le Dr Dominik Berthold (Lausanne, Suisse) a souligné que la communauté médicale était divisée entre le recours à deux immunothérapies en première ligne chez ces patients et une immunothérapie associée à un anti-angiogénique, les deux types de combinaisons semblant aussi efficaces (réduction du risque de 50 % de décès dans l’étude KEYNOTE-426 avec l’association axitinib/pembrolizumab). Cette dernière combinaison de médicaments a d’ailleurs été approuvée par la FDA en avril 2019. L’étude CheckMate 214 a aussi montré qu’une combinaison d’inhibiteur de PD-1 (nivolumab) et d’inhibiteur de CTLA-4 (ipilimumab, Yervoy ®) donnait des résultats d’une ampleur comparable. Cette combinaison a elle aussi été approuvée par la FDA en avril 2018.

Par ailleurs, il a dit attendre un suivi à plus long terme, puisque 18 mois est une durée relativement courte pour comprendre si la réponse aux traitements est durable ou si la maladie finit par progresser. Il estime aussi qu'il serait utile de savoir si la combinaison fonctionne dans le traitement des carcinomes à cellules rénales non claires.

Selon lui, il reste à déterminer quels patients tireraient de plus grands bénéfices de cette option thérapeutique par rapport aux autres associations.

Le Dr Berthold considère que le choix de la première ligne est déterminant pour la deuxième puisque si l’on débute avec l'association de deux immunothérapies, il devient logique d'utiliser un anti-angiogénique en deuxième ligne. Mais en incluant les deux mécanismes d'action dès la première ligne, le choix en deuxième ligne est « moins clair », ajoute t’il dans un communiqué diffusé par l’ESMO.

Le Dr Camilo Porta (Bari, Italie) a précisé que les modalités de la prise en charge sont empiriques : chez les patients qui se présentent avec une forme agressive de la maladie l’utilisation d’une inhibiteur de check-point associé à un anti-VEGFR pourrait être bénéfique sur la survie en laissant le temps à la première des molécules d’agi sur la tumeur. Reste aussi la question de la balance efficacité/sécurité en première ligne thérapeutique, puisqu’un grand nombre de patients sont prêts à accepter plus de toxicité en échange d’une meilleure efficacité.

Lors d’une conférence de presse ESMO organisé par BMS, le Dr Bernard Escudier (oncologue spécialiste de la prise en charge du cancer du rein, membre du comité génito-urinaire de Gustave Roussy) s’est également interrogé sur l’intérêt éventuel d’une triple thérapie : nivolumab/ipilimumab/cabozantinib : « Cette association serait peut-être logique mais probablement pas nécessaire chez tous les patients. Il y a actuellement une grande étude de phase III qui l’évalue. Mais, il faudra vraiment franchir une marche pour que cette triple association soit valable en raison de la toxicité qui va augmenter. Nous avons besoin de biomarqueurs pour aider à sélectionner les patients ».

Cet article a été initialement publié sur Medscape.com. Traduit par Isabelle Catala. Complété par Aude Lecrubier

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