AHA 2020 : Gabriel Steg et Johanne Silvain commentent l’actualité

Pr Gabriel Steg, Pr Johanne Silvain

Auteurs et déclarations

17 novembre 2020

Le Pr Gabriel Steg (hôpital Bichat) et le Pr Johanne Silvain (hôpital de la Pitié-Salpêtrière) commentent les données marquantes du congrès de l’American Heart Association (AHA) 2020 :

  • nouveautés sur les AOD/antiplaquettaire et le risque de thrombose, avec les études RIVER et ALPHEUS,

  • focus sur les dyslipidémies : l’étude SAMSON montre un effet nocebo associé aux statines, alors que les essais STRENGTH et OMEMI remettent en question le bénéfice des oméga-3 en prévention CV secondaire, 

  • et un nouvel anti-SGLT2/1, la sotagliflozine, évalué dans les études SOLOIST et SCORED.

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour, j’ai le plaisir d’être aujourd’hui avec mon collègue et confrère, le Pr Johanne Silvain pour discuter des résultats présentés au congrès de l'AHA 2020, virtuel cette année, comme vous vous en doutez, néanmoins extrêmement riche. 

« À tout seigneur tout honneur », nous allons commencer par les résultats de l’essai randomisé APLHEUS du Pr Silvain.

Thrombose et anticoagulants : ALPHEUS et RIVER

Johanne Silvain — Merci. ALPHEUS [NCT02617290] est une étude française menée par le groupe ACTION qui comparait le ticagrélor au clopidogrel dans l’angioplastie élective pour essayer de diminuer les infarctus péri-procéduraux. C’est un sujet qui est à la mode, il y a eu notament une controverse avec l’étude EXCEL

Pour faire simple, dans ALPHEUS nous avons choisi des patients stables qui devaient avoir une angioplastie élective, avec quelques critères d’enrichissement sur des hauts risques de procédure, et nous leur avons donné, avant la procédure, soit du ticagrélor en dose de charge, soit du clopidogrel. Il y avait à peu près 1900 patients sur 49 centres ; on a inclus également des patients en République tchèque avec cinq centres. On a mesuré comme critère primaire un critère assez large et sensible des infarctus péri-procéduraux qui comprend les thromboses de stent, les infarctus de type 4a selon la définition universelle et les élévations de troponine, qui sont appelés myocardial injury ou les nécroses myocardiques.

C’est donc un essai qui était de supériorité, qui a eu la puissance nécessaire pour montrer une différence, et malheureusement, on n’a pas montré de différence. Le taux d’événements du critère primaire était identique dans les deux bras entre le ticagrélor et le clopidogrel. La sécurité était bonne, il n'y avait pas de saignements majeurs augmentés avec le ticagrélor dans les premières 48 heures de traitement, là où il y avait des critères primaires, ni dans les 30 jours qui suivent, puisqu’il y avait un traitement prolongé de 30 jours. Il y avait néanmoins des saignements mineurs qui étaient augmentés dans le bras ticagrélor, et également les dyspnées liées à l’effet adenosin-like.

En conclusion, c’est un essai qui montrait, premièrement qu’il y avait très peu d’événements graves, que l’angioplastie coronaire, même à haut risque, est quand même assez safe avec très peu d’événements graves (0,1 % à 0,2 %). Le reste, ce sont des événements péri-procéduraux qui sont surtout liés à un événement biologique, dont on doit encore, je pense, étudier la cause exacte, puisque cette étude, avec un médicament qui marche mieux que le clopidogrel sur l’inhibition plaquettaire, n’a pas réussi à diminuer la forme thrombotique, le mécanisme thrombotique de ces petits infarctus. Il y a donc peut-être d’autres pistes, peut-être est-ce plus lié à la plaque, qu’il faut s’intéresser plus à la plaque qu’à la thrombose, peut-être que ce sont des mécanismes qu’on n’a pas encore très bien identifiés. En tout cas, cela nous fait avancer dans la connaissance de l’infarctus procédural.

Gabriel Steg — Effectivement, c’est une très belle étude. C’est intéressant car cela confirme le caractère très sûr de l’angioplastie élective. Il faut rappeler que dans l’angioplastie élective, le ticagrélor n’a pas d’indication aujourd’hui et que le clopidogrel est le seul médicament antiplaquettaire inhibiteur de P2Y12 qui soit indiqué, en tout cas en France, dans cette indication. Mais quand on donne du ticagrélor, parfois en dehors de l’AMM, à des patients qui ont une angioplastie élective, c’est surtout pour essayer de prévenir des thromboses de stent plus tardives. A-t-on des informations dans ALPHEUS sur les thromboses de stent dans les deux bras ?

Johanne Silvain — Oui. Les thromboses de stent étaient très rares, 0,3 % dans les deux bras, à 30 jours. C’est très faible si on compare à une autre étude d’angioplastie élective qui était l’étude CHAMPION PHOENIX. Le taux de thrombose de stent était diminué par le cangrélor, mais avec quand même un taux plus élevé, donc je ne suis pas sûr que même avec 2000 patients on puisse sortir beaucoup d’information sur les thromboses de stent très rares. En tout cas, cela rassure sur le critère de sécurité des angioplasties électives. Il y avait tout de même des Rotablator, 60 % de patients multitronculaires, plus de 30 mm de stent pour chaque bras, donc ce sont quand même des patients qui avaient reçu de multiples stents. Donc c’est assez rassurant sur le taux de thrombose de stent actuel sur un échantillon de 50 centres français et tchèques.

Gabriel Steg — Merci. Il y a une autre étude intéressante, si on s’intéresse à la thrombose et aux anticoagulants, qui s’appelle RIVER [NCT02303795]. C’est une étude brésilienne sur l’anticoagulation chez les patients qui ont des prothèses biologiques en position mitrale.

Johanne Silvain — Le Dr Otavio Berwanger a en effet présenté cette étude dans la même session. C’est une étude très innovante puisque jusqu’à présent il n’y avait pas d’utilisation d’anticoagulant oraux direct (AOD) dans les prothèses valvulaires, il y avait de toutes petites données avec des études précédentes. C’est un essai académique brésilien — il y a de plus en plus d’essais académiques au Brésil donc je pense qu’on va voir beaucoup d’études qui vont venir de ce pays — dans lequel ils ont randomisé, chez 1000 patients qui avaient une bioprothèse valvulaire mitrale, du rivaroxaban 20 mg contre un traitement par warfarine avec des objectifs d’INR qui sont ceux recommandés, avec un critère primaire de jugement qui était sur les événements cardiovasculaires majeurs. Ils ont pris un critère de jugement un peu particulier, qui est la durée de survie sans événements de ce critère primaire.

L’étude est positive. C’était une étude de non-infériorité, mais ils ont démontré que le rivaroxaban était non inférieur à la warfarine, et que globalement il y avait même quelques jours de moins d’événements avec le bras rivaroxaban. Une très bonne sécurité — il y avait plus d’hémorragies dans le bras warfarine, même si ce n’était pas significatif. Ils ont eu un signal intéressant avec moins d’AVC dans le groupe rivaroxaban, malgré un petit signal de thrombose valvulaire qui allait dans l’autre sens. Gobalement, c’est une étude très favorable à l’utilisation des AOD, et surtout du rivaroxaban 20 mg chez les patients avec une prothèse valvulaire, donc une bioprothèse…

Gabriel Steg — Biologique... Il faut rappeler que dans les prothèses valvulaires mécaniques, les AOD sont formellement contre-indiqués, puisqu’il y avait eu une tentative dans un essai clinique randomisé qui avait été un échec complet, avec d’ailleurs une interruption prématurée de l’essai.

L’actualité des lipides : SAMSON, STRENGTH, OMEMI

Gabriel Steg — Ce congrès de l’AHA est très riche, il est impossible de le résumer dans 10 ou 15 minutes, mais il y a eu beaucoup de choses sur les lipides, et notamment une étude qui m’a beaucoup frappé, que j’ai trouvé vraiment à la fois rigolote, intelligente, bien faite et informative, c’est SAMSON [NCT02668016]. C’est un travail essentiellement britannique qui porte sur la tolérance, ou plus exactement les effets secondaires des statines, et l’importance de l’effet nocebo. C’est une toute petite étude (puisqu’il n’y a que 60 patients), et qu'on appelle n of 1, c’est-à-dire dans laquelle chaque patient est son propre contrôle. Donc des patients qui étaient réputés intolérants aux statines ont été assignés de façon aléatoire pendant 12 mois, chaque mois à un traitement différent qui pouvait être une statine, un placebo en double aveugle ou une boîte vide où ils ne prenaient rien du tout. On leur a demandé de consigner les effets secondaires qu’ils ressentaient, en termes d’intensité, pendant les 12 mois.

L’analyse de SAMSON est très frappante, parce qu’elle montre qu’il y a un taux d’effets secondaires qui est notable, mais absolument pas différent dans les bras placebo et dans les bras statines — identique — et que, par contre, il est notablement plus élevé que dans le bras qui ne prend rien. Donc il y a des effets secondaires lorsqu’on prend des comprimés de statines, mais ses effets sont largement induits par un effet nocebo et ne sont pas spécifiquement liés, semble-t-il, à la statine. D’ailleurs, une fois l’étude terminée, plus de la moitié des patients qui étaient participants à l’étude ont accepté de reprendre une statine, qu’ils ont tolérée pendant plus de six mois. J’y vois donc un message extrêmement rassurant pour les prescripteurs de statines comme pour les patients qui ont des indications claires à l’utilisation des statines, notamment en prévention secondaire, qu’il ne faut pas priver du bénéfice de ces traitements en craignant des effets secondaires allégués, puisque nous savons aujourd’hui qu’une grande partie de ces effets secondaires sont, en fait, induits ; ces effets nocebo. Cela incite à un dialogue vraiment suivi avec les patients en leur expliquant les tenants et aboutissants des statines, leur rapport bénéfice-risque, la bonne tolérance générale de ces médicaments lorsqu’ils sont donnés en aveugle et comparés à un placebo, et l’importance de les prendre.

Johanne Silvain — Je trouve que c’était effectivement une étude très intéressante. Il y avait eu déjà, l’année dernière, une étude de réintroduction de statines chez les patients résistants aux statines et qui montrait qu’on pouvait réintroduire une dose de statines chez 60 % des patients. Donc je pense que cela conforte l’idée qu’il faut réessayer, quand il y a des indications formelles, de réintroduire les statines. Il faut qu’il y ait, effectivement, un dialogue, qui est souvent long en consultation, mais efficace, puisqu’ensuite les patients peuvent les reprendre.

Gabriel Steg — Toujours dans le domaine des lipides, il y a eu deux études présentées le même jour qui sont STRENGTH , une très grande étude de 13 000 patients, et une plus petite étude scandinave qui s’appelle OMEMI [NCT01841944 ] menée chez les patients âgés et qui portait sur les oméga-3, essentiellement des mélanges d’oméga 3 EPA et DHA en prévention secondaire.

Pour faire court, ces deux études n’ont observé aucun bénéfice des oméga-3 en prévention secondaire, même en utilisant une dose relativement forte, ce qui contraste avec les résultats qui avaient été très positifs de l’essai REDUCE-IT, avec l’eicosapentaénoïque EPA, et de l’essai japonais JELIS, qui était également avec l’EPA à plus faible dose, il y a quelques années.

Il y a eu une grande discussion sur la raison de cette discordance entre deux essais très positifs et deux essais totalement négatifs. On a discuté l’EPA/DHA versus EPA pur, on a discuté la dose, on a discuté le contrôle par un placebo ― est-ce que le placebo est inerte ? STRENGTH a utilisé de l’huile de maïs alors que REDUCT-IT avait utilisé une huile minérale, et JELIS n’avait pas utilisé du tout de placebo. Et il y a probablement, aussi, peut-être, une contribution de tous ces facteurs, une contribution de la population qui est étudiée, et enfin, peut-être un effet chance, parce que quand on fait plusieurs essais sur la même population, on ne trouve pas toujours la même chose. Peut-être que REDUCE-IT a été optimiste et STRENGTH pessimiste. En tout cas, on doit dire que tout le monde est un peu perplexe, aujourd’hui, avec la juxtaposition de ces études très positives et d’études complètement négatives.

Johanne Silvain — Effectivement, je suis complètement d’accord. Après REDUCE-IT, on était convaincu qu’il y avait un traitement pour les patients avec une hypertriglycéridémie grâce à ces oméga-3 à peu forte dose. Et c’est vrai que même l’effet, un peu, sur la stabilisation de la membrane avec l’augmentation du risque de fibrillation auriculaire qui s’est vue dans cet effet, était assez convaincant, en tout cas sur l’effet de ces molécules sur le tissu cardiaque. Donc c’est vrai qu’on est perplexe et je ne sais pas comment on va s’en sortir. La FDA a autorisé le médicament à la suite de REDUCE-IT. En Europe, je ne sais pas encore où on en est, mais je pense qu’il y a beaucoup d’analyses qui vont sortir et on va réfléchir sur l’utilisation de ces drogues.

Le nouvel anti-SGLT2/1 sotagliflozine : SOLOIST, SCORED

Gabriel Steg — Enfin, il y a eu deux essais randomisés de phase 3 qui ont été présentés sur la sotagliflozine, un nouvel inhibiteur de SGLT2, dont la particularité est d’être un inhibiteur mixte SGLT2 et SGLT1, SGLT1 étant le récepteur qui est dans le tube digestif. C’est un médicament qui a la possibilité d’être utilisé chez les patients qui ont une insuffisance rénale modérée à sévère. Donc deux essais randomisés ont été réalisés, l’un après insuffisance cardiaque aiguë, qui s’appelle SOLOIST-WHF [NCT03521934 ], et l’autre chez les patients diabétiques de type 2 stables qui s’appelle SCORED [NCT03315143].

Bien qu’interrompus prématurément en raison de la crise COVID, les deux essais ont atteint leurs objectifs primaires avec, pour l’essai SOLOIST, non seulement une réduction du critère primaire — décès cardiovasculaire ou insuffisance cardiaque — mais également une réduction de la mortalité cardiovasculaire, et même une réduction de la mortalité toute cause.

C’est très intéressant parce que ce sont des effets qui ont l’air assez marqués. Ils ont été obtenus au prix d’effets secondaires qui semblent un peu plus marqués qu’avec les inhibiteurs de SGLT2 actuellement disponibles sur le marché — l’empagliflozine, la dapagliflozine ou même la canagliflozine — il va donc être intéressant de voir quelle sera l’interprétation de ce rapport bénéfice-risque dans les différentes populations concernées. Je crois que cela nous emmène bien au-delà de la discussion d’aujourd’hui, mais vous voyez que le congrès de l’AHA a été, comme chaque année, extrêmement riche, avec une grande diversité de résultats que nous n’avons pas fini de commenter et de discuter. Merci Johanne Sylvain, et merci de votre attention. À bientôt.

Discussion enregistrée le 16 novembre 2020

Direction éditoriale : Véronique Duqueroy

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