Cancers ORL : du chaud et du froid à l’ESMO 2020

Pr Joël Guigay, Dr Yungan Tao

Auteurs et déclarations

21 octobre 2020

Plusieurs études françaises sur les cancers de la tête et du cou ont été présentées au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) 2020. On note des résultats très prometteurs avec le xévinapant dans le traitement locorégional et avec l’étude CisFRAd qui évaluait la répartition hebdomadaire du cisplaine, mais aussi des données plus décevantes, notamment en immunothérapie. Survol des études marquantes avec Joël Guigay et Yungan Tao

TRANSCRIPTION

Joël Guigay — Bonjour je suis le Pr Joël Guigay du centre Antoine Lacassagne, à Nice, et président du groupe UNICANCER Head & Neck , qui travaille en étroite collaboration avec le GORTEC. Nous sommes avec Medscape pour vous présenter les principaux résultats des études qui ont été présentées à cet ESMO virtuel 2020. Je suis en présence du Dr Yungan Tao, oncologue radiothérapeute à l'institut Gustave Roussy, qui présentait d’ailleurs une étude importante menée par le groupe GORTEC, et qui va nous présenter les résultats principaux pour les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) localement avancés, puisque c’était réellement le sujet le plus important pour cet ESMO. Et on attendait avec impatience les premiers résultats des études randomisées comportant immunothérapie et radiothérapie. Donc merci Yungan de nous expliquer ces études et leurs résultats.

Essais PembroRAD, JAVELIN : déceptions pour l'immunothérapie concomittante à la radiothérapie

Yungan Tao — Merci Joël. C’était plutôt une bonne année pour les Français, puisque nous avons deux études sur cinq présentées en plein oral.

La première est GORTEC 2015-01, PembroRAD [NCT02707588] [1]. C’est une étude randomisée évaluant le pembrolizumab en concomitant, seul avec la radiothérapie, sans adjuvant, pour les patients ORL localement avancés, fragiles, unfits au cisplatine. On a randomisé 133 patients : un groupe cétuximab-radiothérapie, l’autre groupe pembrolizumab-radiothérapie en concomitant. Finalement, la tolérance avec le pembrolizumab est très bonne, meilleure qu'avec le cétuximab et la radiothérapie, surtout au niveau muqueux et la toxicité cutanée. Par contre, on n’a pas prouvé l’efficacité. Du coup l’étude n’a pas atteint le critère d’évaluation principal, c’est-à-dire le contrôle locorégional à 15 mois après la radiothérapie et on n’a pas trouvé, non plus, de différence concernant la survie sans progression ni la survie globale, il y avait même une petite tendance en faveur du pembrolizumab et radiothérapie avec un hazard ratio de 0,83. Mais ce n’est pas significatif. Donc pas de changement de pratique pour cette population de patients fragiles unfits au cisplatine.

Joël Guigay — En effet, comme tu l’as dit, on est un peu déçu parce qu’on espérait avoir une efficacité supplémentaire avec le pembrolizumab. On a une toxicité diminuée, mais pas de gain en termes d’efficacité avec un recul, maintenant, assez important. Et malheureusement ce n’est pas la seule étude qui nous apporte des résultats décevants avec la combinaison immunothérapie et radiothérapie.

Yungan Tao — Tout à fait. La deuxième étude est JAVELIN [NCT02952586 ][2]. C’est une étude de phase 3 qui était très attendue par la communauté ORL.

C'est une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, pour les cancers ORL localement avancés. Le bras standard était radiothérapie-cisplatine à haute dose et le bras expérimental était + avélumab. Pour le bras avélumab, il y a à la fois un traitement concomitant et aussi adjuvant pendant un an supplémentaire. Le critère de jugement principal était la survie sans progression. Il y avait presque 700 patients randomisés et la tolérance était plutôt similaire entre les deux bras. Par contre, il n’y a pas du tout d’amélioration significative avec l'avélumab, et même, on trouve un petit hazard ratio 1,2 pour la survie sans progression en faveur du traitement radiochimiothérapie sans avélumab. Et pour la survie globale, c’est aussi décevant avec un hazard ratio 1,3 non significatif, mais toujours en faveur de la radiochimiothérapie concomitante. Du coup, c’est vraiment une très mauvaise nouvelle pour nous. C’était très attendu, mais on n’a pas pu avoir les résultats espérés. Il peut y avoir vraiment un impact important pour les futurs essais en immunoradiothérapie.

Joël Guigay — Oui. En effet, c’est assez décevant. Et il faut probablement envisager d’autres modalités de combinaison, comme cela avait été discuté. Et est-ce que réellement, l’immunothérapie et platine + radiothérapie en concomitant est vraiment le meilleur mode d’administration ? Et comme cela a été discuté d’ailleurs lors de la session, puisque finalement on ne tue pas les lymphocytes qu’on veut réactiver — est-ce que, finalement, on ne les tue pas et on empêche le mécanisme ? Et aussi, la question du traitement adjuvant comme dans l’étude PACIFIC est un point important. Donc on attend pour l’immunoradiothérapie les résultats de notre essai REACH [NCT02999087].

Yungan Tao — Oui. Tout à fait. On a presque fini l’inclusion, donc j’espère qu’on va avoir les résultats dans peu de temps. Et on attend aussi l’étude KEYNOTE-412 [NCT03040999], probablement l’année prochaine…

Joël Guigay — Oui, qui est avec le pembrolizumab, selon le même schéma que JAVELIN.

Yungan Tao — C’est ça. Exactement le même, sauf 10 mois d’adjuvant au lieu de 1 an après la radiothérapie. Ce n’est pas facile.

Discordances sur le facteur pronostic HPV dans le cancer de l’oropharynx : étude EPIC-OPC

Joël Guigay — Pour faire transition, dans le cancer, non plus en localement avancé, mais toutes tumeurs, je voulais aussi parler d'une étude qui a été présentée sur le cancer de l’oropharynx, sur le facteur de pronostic qui est le seul actuellement disponible, donc l’HPV, le papillomavirus.

On sait que le mode de test avec le p16 qui est standardisé ne permet pas totalement d’affirmer que les patients sont réellement porteurs du papillomavirus actif et qu’il est responsable de leurs tumeurs. Il y a une étude européenne très large qui s’appelle EPIC-OPC [3] et qui a été conduite sur près de 7000 patients avec une analyse double en immunohistochimie avec le p16 pour l’HPV, mais aussi la recherche de l’ADN qui, normalement, est le gold standard, mais qui n’est pas effectuée en routine. Que montre finalement cette étude ? Comme on l’avait déjà vu dans d’autres études, comme dans type EXTREME, on a des discordances : on a des patients qui sont p16+ et HPV DNA et vice versa. Et ce qui est très troublant, c’est qu’ils ont regardé la survie des patients dans les quatre catégories, donc les ++, j’allais dire, les tout négatif, mais aussi les groupes intermédiaires où on avait une discordance entre l’immuno-histochimie p16 et la recherche de l’ADN. Et on observe des résultats intermédiaires pour les patients qui ont ce résultat discordant. On s’interroge sur la raison — parce que l’étude a été faite en analyse multivariée, en tenant compte de tous les facteurs pronostiques — et on pense que le facteur tabac doit jouer un rôle. Mais clairement, on a encore beaucoup de choses à comprendre. Donc ce qu’il faut en retenir est que normalement, puisqu’on a plus de 10 % d’erreur, de qualifier les patients HPV+ alors qu’ils ne le sont pas, idéalement il faudrait réaliser le p16 et la recherche d’ADN, selon la technique qui est utilisée dans chaque centre. Il va falloir se concentrer sur cette population intermédiaire qu’on ne comprend pas bien, et en tout cas, qu'il va falloir prendre en charge de façon clairement différente des autres patients. Donc c’était une étude assez importante, présentée par Miren Taberna, de Catalogne, mais en collaboration avec beaucoup d’équipes, notamment françaises, de l’HEGP

Rechute métastatique : actualisation de l'étude Keynote-048

Joël Guigay — L’autre point que je voulais souligner est en terme de traitement de rechute métastatique : il n’y a pas eu de grands scoops. On a eu l’actualisation de la KEYNOTE-048 [NCT02358031] [4] avec le pembrolizumab ou le pembrolizumab associé au platine-5-FU, avec les données de survie à quatre ans qui montrent que le bénéfice se maintient pour les patients qui ont répondu à ce traitement sur la longue durée. On a une forme de plateau qui s’installe et qui confirme quand même l’intérêt de ce traitement avec, bien sûr, toujours la sélection nécessaire des patients et notamment pour la monothérapie par pembrolizumab.

Et concernant l’immunothérapie, il y a notre étude française, pilotée par Caroline Even, TopNIVO [NCT03226756] [5], qui était une étude de vraie vie avec le nivolumab en deuxième ligne. Cette étude sur plus de 300 patients montre que d’une part, dans la vraie vie, même pour les patients âgés et PS2, on obtient des résultats à peu près identiques aux autres patients avec le nivolumab en termes d’efficacité et de tolérance, ce qui est une bonne nouvelle.

On retrouve aussi les données de la CHECKMATE-141 [NCT02105636] [6] de médiane de vie, à sept mois. Cette large étude confirme finalement ce qu’on avait rapporté dans l’essai princeps. Mais on élargit et là pour une population que l’on rencontre en pratique quotidienne. Bien sûr, cela nous ouvre la possibilité de traiter les patients âgés aussi avec ce traitement, ce qu’on voudrait évaluer dans les études comme ELAN. Il y a une grosse étude translationnelle associée à ce programme TopNIVO avec beaucoup de laboratoires français qui travaillent sur les facteurs prédictifs de réponse au nivolumab, notamment l’étude menée par Esma Saada. Une étude de pharmacogénétique qui montre qu’en effet on peut avoir des explications qui sont liées réellement à l’individu et qui peuvent expliquer les différences de réponse par rapport à l’immunothérapie.

Enfin, troisième point sur l’immunothérapie : nous avons rapporté — et c’est en lien avec l’étude REACH — les premiers résultats de l’avélumab, qui est un anti PD-L1, dans les cancers ORL résistants au platine. Cette étude sur plus de 100 patients montre qu’on retrouve les résultats d’efficacité et de tolérance des autres immunothérapies et donc cela nous conforte dans le fait que cette molécule serait efficace dans cette indication, et on l’espère, dans la combinaison avec le cétuximab, comme on le teste dans l’essai REACH.

Yungan Tao — D’accord. L'avélumab est-il en première ou deuxième ligne ?

Joël Guigay — En deuxième ligne… après échec de traitement à base de platine ou après échec précoce de radiochimiothérapie — comme pour le nivolumab. Et on a obtenu pratiquement les mêmes résultats en termes d’efficacité et de tolérance. Ce sont des points qui, en tout cas, nous permettent d’avancer.

Traitement locorégional : résultats à 3 ans avec le xévinapant

Joël Guigay — En termes de traitement locorégional, il y a une étude qui est positive, qui vient d’ailleurs d’être publiée, et que tu as présentée et qui peut changer vraiment la pratique, si cela se confirme. C’est DEBIO.

Yungan Tao — Merci Joël. DEBIO 1143 201 est une étude de phase 2 randomisée en double aveugle. En fait, maintenant, il y a un nom commercial, le xévinapant [NCT02022098] [7]. C’est un antagoniste de IAP, donc pro-apoptotique. L’étude a été menée par le GORTEC, donc française et avec la société suisse de biopharm pour évaluer l’efficacité et la tolérance de cette molécule, le Debio 1143, versus placebo, ajoutée à radiochimiothérapie cisplatine haute dose pour des patients ORL localement avancés ayant des antécédents de tabagisme importants. Les résultats à deux ans avaient déjà été présentés à l’ESMO l’année dernière, et ont montré vraiment une amélioration significative du critère principal — c’est le contrôle locorégional à 15 mois après radiothérapie — et aussi une amélioration significative très importante de la survie sans progression.

Cette année, on a le résultat à trois ans de suivi présenté par Pr Jean Bourhis et on a trouvé une persistance de l’amélioration statistiquement significative de la survie sans progression avec un hazard ratio énorme de 0,34. Et surtout, avec trois ans de suivi on a montré une amélioration significative de la survie globale par rapport au placebo, et le debio 1143 a vraiment réduit le risque de mortalité de presque 50 % avec un hazard ratio de 0,49. Donc le taux de survie globale à trois ans a monté de presque 15 % absolus par rapport au placebo et le profil de sécurité est presque identique qu’après deux ans. En fait, selon Jean Bourhis, il s’agit d’un grand progrès dans le domaine ORL, pour les carcinomes épidermoïdes localement avancés depuis 30 ans. On n’a jamais eu d’amélioration de survie globale par rapport à la radiothérapie-cisplatine. En fait, il y a une étude de phase 3 randomisée qui s’appelle TrilynX [NCT04459715], qui est en cours pour confirmer cette étude.

 
Il s’agit d’un grand progrès dans le domaine ORL, pour les carcinomes épidermoïdes localement avancés, depuis 30 ans. Dr Yungan Tao
 

Joël Guigay — Oui, tout à fait. Ce sont vraiment des résultats assez spectaculaires et on connaît l’enthousiasme de Jean Bourhis dès la première étude et, en effet, on a des résultats qui sont exceptionnels, qu’on n’a jamais vus. Et d’ailleurs, les résultats viennent d’être publiés dans le Lancet Oncology [8] et je recommande à tout le monde d’aller les lire attentivement. Et on est parti dans la phase 3 avec enthousiasme et cette molécule proapoptotique associée au platine, qui est bien tolérée, est vraiment un message d’espoir.

Vous voyez, dans le caner ORL, on a du chaud et du froid : l’immunothérapie, on voit que ce n’est pas ce qu’on attendait, et une nouvelle molécule qui émerge, tant mieux — c’est très bien pour nos malades. C’est vraiment un réel espoir.

CisFRAd : cisplatine hebdomadaire

Joël Guigay — Je voulais finir rapidement sur la radiothérapie : on a aussi l’étude CisFrad [NCT03330249] [9] du groupe GORTEC2015-02, qui était pilotée par Christian Borel, de Strasbourg, et qui montre que si on veut utiliser le cisplatine de façon hebdomadaire, réparti sur quatre jours, c’est possible. Et il montre avec l’étude CisFrad qu’en effet on arrive à maintenir une dose efficace de cisplatine avec ce traitement réparti sur trois semaines et quatre jours par semaine et avec une tolérance qui est même meilleure que le cisplatine standard. C’est une phase 2 randomisée, mais qui conforte les données qu’on avait. Cela peut réellement changer les pratiques si on diminue les doses, par contre si on veut faire du 25 mg/m2 ce n’est pas suffisant, et les Indiens l’avaient montré. Et Christian Borel a aussi rapporté dans un poster sur la rechute et le métastatique en première ligne : c'est l’étude sur le PCC[10]  qui est un essai rétrospectif avec paclitaxel carboplatine et cétuximab chez les patients qui sont inéligibles au cisplatine. Il montre également que cette combinaison en première ligne peut être vraiment une alternative intéressante pour les malades qui ne peuvent pas recevoir une combinaison de TPEx ou Extreme. Donc c’est une série rétrospective bien sûr, mais très bien analysée, et là aussi qui peut réellement changer les pratiques. En tout cas, on l’introduit déjà dans nos guidelines français.

Tumeurs rares : traitement anti-Notch dans les cancers des glandes salivaires

Joël Guigay — Enfin, un petit mot sur les tumeurs rares. Nous avons quelques avancées sur l’immunothérapie, qui sont lentes mais réelles, et toujours les questions des meilleurs traitements concomitants. Mais je voudrais parler des tumeurs des glandes salivaires simplement pour dire qu’on a de plus en plus d’études, et grâce au démembrement, au screening moléculaire de ces tumeurs, on identifie finalement des cibles. L’étude ACCURACY [NCT03691207] [11] s’intéresse aux patients qui ont un carcinome adénoïde kystique avec des mutations Notch et montre qu’avec un traitement anti-Notch on peut avoir des réponses vraiment très importantes et un réel bénéfice pour ces patients. C’est une étude de phase 2 avec un traitement bien toléré et elle va se poursuivre avec une dose augmentée. Donc là aussi on progresse en cancérologie ORL, et j’allais dire, comme pour les cancers pulmonaires, on est en train, nous aussi, de mieux cibler nos traitements, de faire de plus en plus du screening moléculaire aux rechutes, et finalement aussi de mieux cibler nos thérapeutiques. Et peut-être un dernier mot, Yungan, sur l’induction, sur l’immunothérapie ?

IMCISION : immunothérapie, marqueurs biologiques

Yungan Tao — Tout à fait. La dernière étude orale est IMCISION [NCT03003637] [12] qui teste le nivolumab ou le nivolumab + ipilimumab en néoadjuvant avant chirurgie. C’est une étude hollandaise de phase 1 et 2. Ils ont inclus 32 patients et ont montré qu’avec deux cures de nivolumab plus ou moins ipilimumab, 30 % de patients ont eu une réponse pathologique quasi complète, et l’autre 30 % avait une réponse partielle, entre 20 % à 89 % de réponse. Ils ont regardé la survie sans récidive. En fait, avec un peu plus d’un an de suivi, ils ont montré chez les patients qui ont une réponse complète, quasi complète, qu’il y a la survie 100 % — significativement mieux que les autres patients. Et en plus, ils ont retrouvé certains marqueurs biologiques : le PET-FDG à la semaine quatre. Donc quand cela diminue, cela corrélait avec la réponse complète. Il y a aussi une signature mutationnelle associée à l’AID/APOBEC avant le traitement, qui peut aussi être corrélé avec la réponse complète. Et enfin, il y a aussi une diminution de l’expression des gènes de l’hypoxie après immunothérapie, donc pendant le traitement, pour prédire aussi la réponse quasi complète. Par contre, un peu décevant, c’est le CPS de PD-L1 qui n’a pas vraiment prédit la réponse. Du coup, deux marqueurs peuvent être assez prometteurs pour les cancers ORL pour les prochaines études avec immunothérapie.

Joël Guigay — Oui, tout à fait. C’est en effet la voie de recherche : l’immunothérapie le plutôt possible. Et là, je crois qu’ils n’ont pas eu de retard de traitement chirurgical.

Yungan Tao — Il y a un patient, quand même.

Joël Guigay — Il y avait un élément aussi : on n’avait pas les mêmes réponses sur les adénopathies et sur les tumeurs primitives…

Yungan Tao — Tout à fait.

Joël Guigay — Il y a une différence.

Yungan Tao — Oui. Surtout, les 31 %, c’est sur les tumeurs primitives.

Joël Guigay — C’est un point à surveiller.

Voilà donc des belles promesses, des traitements néoadjuvants innovants. Et on va les développer, on va continuer à mieux comprendre quels sont les patients qui en bénéficient.

Yungan Tao — Éventuellement dans de prochaines études sur les néoadjuvants parce que c’est assez décevant avec les concomitants ou après radiothérapie  donc probablement qu’on commencera le traitement d'immunothérapie avant la radiothérapie, avant que les lymphocytes soient attaqués par la radiothérapie. Peut-être qu’on peut trouver des améliorations de survie.

Joël Guigay — Oui. Et comme dans l’étude PACIFIC du poumon là pour le coup c’était après on voit que le traitement séquentiel est très important, que ce soit pour le localement avancé ou pour la rechute métastatique, comme on l’a vu dans le type EXTREME où, clairement, on a l’impression que si on démarre l’immunothérapie très vite, on aurait probablement une augmentation de l’efficacité et des survies. Mais c’est encore à prouver.

On ne peut pas tout décrire, il y a beaucoup d’autres études d’intérêt, y compris françaises, qui ont été présentées à cet ESMO 2020, mais je pense qu’on a fait un survol des principaux résultats. Merci à Medscape de nous avoir donné l’occasion de présenter ces résultats.

Discussion enregistrée le 25 septembre 2020

Direction éditoriale : Véronique Duqueroy

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