Mélanome : le point sur l’actualité ESMO avec Caroline Robert

Pr Caroline Robert, Dr Manuel Rodrigues

Auteurs et déclarations

5 octobre 2020

COLLABORATION EDITORIALE

Medscape &

Le Pr Caroline Robert, récipiendaire de l’ESMO Women for Oncology Award, débriefe l’actualité du mélanome présentée au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) 2020, notament les études COMBI-i, SECOMBIT, LEAP-004, CheckMate 238 et KEYNOTE 54.

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues — Bonjour et bienvenue sur Medscape. Nous allons aujourd’hui débriefer le congrès de l’ESMO 2020 et toujours en partenariat avec la SFC. Je suis le Dr Manuel Rodrigues, oncologue médical à l’institut Curie, à Paris, et j’ai le plaisir de recevoir aujourd’hui le Pr Caroline Robert, onco-dermatologue à l’institut Gustave Roussy, à Villejuif — merci d’avoir accepté cette invitation. Nous allons parler d’oncodermatologie, et plus particulièrement du mélanome cutané.

Répondeurs complets à l’immunothérapie : quand arrêter le traitement ?

Manuel Rodrigues — Dans une première étude que vous aviez présentée sur des patients répondeurs complets à l’immunothérapie, on peut se poser cette question de pratique clinique : combien de temps on traite ces patients et quelles sont leurs caractéristiques communes ?

Caroline Robert — Merci Manuel, effectivement on a mis ensemble trois études pour regarder ce que devenaient les répondeurs complets, le bon scénario — une réponse complète après immunothérapie – mais on voulait aussi regarder s’il y avait une différence entre les répondeurs complets à la combinaison ipilimumab + nivolumab par rapport à la monothérapie par nivolumab. Dans cette analyse poolée [CheckMate-067, NCT01844505], on a quand même près de 500 patients en réponse complète avec chacun des deux traitements — donc cela fait beaucoup de patients — et quand on les regarde à cinq ans, on s’aperçoit que la réponse complète est un très bon facteur prédictif pour être encore là, en vie, cinq ans après. On voit que c’est un facteur prédictif aussi bien avec un traitement qu’avec l’autre — on a plus de 80 % des patients qui sont encore en vie. On a fait une analyse avec ce qu’on appelle un landmark, avec un délai très précis pour regarder les patients en réponse complète. On a regardé ceux qui étaient en réponse complète avant les 12 premiers mois. On voit d’ailleurs qu’il y en a à peu près 40 % sur la totalité des répondeurs complets qui complètent leur réponse après ces 12 premiers mois. Mais si on fait cette analyse landmark, pour essayer de ne pas avoir le biais lié au temps de suivi, c’est quand même assez intéressant de voir qu’on est dans un très bon facteur prédictif pour être en vie cinq ans après. La différence est que les gens qui ont été traités par double immunothérapie sont plus souvent sans traitement, mais plutôt du fait d’une toxicité que d’un arrêt du traitement. Parce qu’à l’époque on ne savait pas forcément quand arrêter. Et je dirais que maintenant, si on refaisait ces traitements, effectivement, il y aurait plus de patients en arrêt, même en monothérapie.

Pour rebondir sur le deuxième point de ta question, c’est vrai qu’on est assez confiant, maintenant, avec le recul, pour arrêter les traitements quand les patients sont à réponse complète avec au moins six mois de traitement. En pratique, c’est quand même souvent un an de traitement, une réponse complète qui est confirmée, un patient qui est d’accord sur le fait d’arrêter et qu’on n’a pas une garantie totale que la réponse va être maintenue, mais on a quand même, maintenant, un bon recul pour savoir que plus de 80 % des patients ne vont pas récidiver avec un recul de 5-6 ans. Donc on a aussi vu, dans cette étude, que l’expression de PD-L1 était associée à la réponse complète dans le bras monothérapie, mais pas dans le bras double thérapie. Cela me paraît aussi assez intéressant.

Anti-BRAF/MEK : résultats des essais COMBI-i et SECOMBIT

Manuel Rodrigues — Très bien. Depuis quelques années nous avons l’immunothérapie, mais nous avons aussi les anti-BRAF/MEK dans les cas de mutation BRAF. Il y a eu des essais cliniques qui ont été présentés et des données justement sur la stratégie chez ces patients, sur des combinaisons, des traitements séquentiels. Qu’en est-il ?

Caroline Robert — Oui. Il y a eu deux essais qui posent deux questions différentes. Le premier est COMBI-i [NCT02967692] [1] une grande phase 3 qui essaie de voir si combiner un anti-BRAF, un anti-MEK et un anti PD-1, donc en l’occurrence dabrafénib, tramétinib et l’anti-PD-1 spartalizumab, est mieux que dabrafénib/tramétinib, la thérapie ciblée seule. La réponse est que cela n’a pas l’air d’être vraiment très enthousiasmant. L’objectif principal est une survie sans progression augmentée avec des barrières statistiques qui n’ont pas été atteintes. La signification statistique a été loupée de peu, mais cela n’a pas rempli son critère objectif principal qui était d’augmenter cette survie sans progression. Donc c’est un essai négatif. En plus, il y avait pas mal de toxicité…

D’autre part, il y a l’essai séquentiel SECOMBIT [NCT02631447] [2] qui n’apporte pas une réponse définitive, mais pose plutôt des questions intéressantes et qui nous incite à aller plus loin dans cette séquence de traitement :

  • vaut-il mieux donner un traitement par anti-BRAF/anti-MEK au début, suivi, en cas d’échec, par un traitement anti-PD-1 + anti-CTLA-4 ? C’était le bras A.

  • vaut-il mieux traiter d’abord par une combinaison d’immunothérapies suivie, en cas d’échec, par une combinaison de thérapies ciblées ? C’était le bras B.

  • vaut-il mieux donner juste deux mois de thérapie ciblée, puis une combinaison d’immunothérapies, et en cas d’échec, re-thérapie ciblée ? C’était le bras C, appelé le bras « sandwich ».

Il y avait à peu près 70 patients dans chaque bras dans cette étude de phase 2 menée par une équipe italienne. On n’a pas une réponse définitive parce que le suivi médian est quand même assez court, d’environ un an, mais on a un résultat qui nous intrigue pour le bras sandwich : si on met bout à bout les PFS — donc c’est la PFS1 + PFS2 — la PFS totale, on a l’impression que ce n’est pas mal d’avoir cette séquence avec un changement de thérapie avant même la progression. Et cela nous intéresse parce qu’on a assez envie, chez les patients BRAF mutés, de ne pas attendre la résistance parce qu’on sait qu’on a du mal, après, si on développe la résistance.

Essai LEAP-004 : pembrolizumab + lenvatinib en cas de résistance au traitement

Manuel Rodrigues — C’est très intéressant. Et d’ailleurs, pour la résistance, puisque malgré tout pour l’instant on reste autour de ces deux grandes lignes de traitement — l’immunothérapie et le BRAF, il y avait des données sur une combinaison pembrolizumab/lenvatinib avec l’essai LEAP-004 [NCT03776136]. [3] Qu’est-ce que cela a donné ?

Caroline Robert — C’est aussi quelque chose qui est vraiment intéressant et il va falloir aller plus loin je pense. C’est une centaine de patients — 103 exactement — qui avaient échappé à un anti-PD-1, parfois avec un anti-CTLA-4. Donc je dirais qu’ils avaient eu le traitement le plus efficace, ils avaient développé une résistance. Il y avait à peu près 30 % de patients qui avaient eu la combinaison ipilimumab/nivolumab et aussi 30 % de patients qui avaient reçu anti-BRAF/anti-MEK, donc qui étaient BRAF mutés et qui avaient reçu ce traitement.

Effectivement, comme tu le dis, on avait utilisé toutes nos cartouches pour ces patients, nos cartouches les plus puissantes. Et voilà qu’avec pembrolizumab + lenvatinib on a un taux de réponse de 21 %, ce qui n’est pas négligeable, même si cela peut ne pas paraître énorme. Ce n’est pas négligeable sur cette population de patients qui nous pose vraiment de gros problèmes thérapeutiques. Ce qui est encore plus intéressant — il faut le confirmer parce que, du coup, on a une trentaine de patients — c’est que ceux qui avaient déjà reçu ipilimumab/nivolumab (le traitement qui est un peu le gold standard), le taux de réponse était de 30 %. Attention — ce n’est pas beaucoup de patients, mais cela vaut vraiment le coup de poursuivre et d’essayer de comprendre. Il y a un rationnel, aussi, d’utiliser des anti-VRGFR, anti-FGFR, même sur le plan immunologique, au-delà de l’effet anti-angiogénique. Donc je trouve que c’est intéressant.

 
Avec pembrolizumab + lenvatinib on a un taux de réponse de 21 %, ce qui n’est pas négligeable.
 

Traitements adjuvants : CheckMate 238 et KEYNOTE 54

Manuel Rodrigues — On voit donc qu’il y a des situations, au stade métastatique, où on peut apporter un franc bénéfice au patient. Il y a aussi des situations, où on reste en échec pour trop de patients. Donc la solution sera la prévention primaire bien sûr, mais aussi l’adjuvant, avec des mises à jour, justement, des données des essais cliniques adjuvants qui changent la donne, pour nos patients. Qu’en est-il ? Où en est-on ?

Caroline Robert — On a entendu les follow-up des deux grands essais adjuvants qui évaluaient un anti PD-1, le nivolumab, versus l’ipilimumab.

Dans CheckMate 238 [NCT02388906], [4] on comparait à un traitement actif, mais toxique, en plus à 10 mg. C’étaient des patients en stade 3, donc ganglionnaires reséqués de leurs métastases ganglionnaires, ou stade 4 avec une résection complète de la métastase ou des quelques rares métastases restantes. Cet essai, maintenant avec un recul de quatre ans, continue d’être très positif, même en comparaison avec un bras actif.

L’autre essai, KEYNOTE 54 , [5] testait le pembrolizumab versus placebo. Il y avait trois ans et demi de recul médian. On a une diminution du risque de récidive par rapport au placebo qui est de presque 50 %, et quand on regarde la survie sans métastases à distance, qui est quand même un assez bon surrogate de la survie globale, on a aussi une très bonne protection par rapport au placebo. Donc je dirais que ces deux essais continuent de montrer des résultats très encourageants chez les patients de ce stade. Alors, maintenant on a le choix, on a aussi le dabrafénib/tramétinib pour les patients BRAF mutés avec un bon recul. Il n’y a pas eu d’update à l’ESMO, mais on l’avait eu avant à l’ASCO. On a aussi une bonne protection pour ces patients, donc on a le choix, et là la discussion des effets secondaires par rapport aux bénéfices prend toute sa place dans le contexte adjuvant.

ESMO Women for Oncology Award

Manuel Rodrigues — Très bien. Et pour finir, mais ce n’est pas le moindre, Pr Robert vous avez reçu pendant ce congrès de l’ESMO un prix, le Woman for Oncology Award , félicitations !

À ce titre, quelle est votre vision pour l’avenir de l’onco-dermatologie ou de l’oncologie globalement ? Quels sont les espoirs ? Comment vous vous projetez pour les dix prochaines années pour nos patients ?

Caroline Robert — En général, pour l’oncologie, je pense qu’on espère tous arriver à cibler les bons traitements pour les bons patients. Je crois qu’il y a beaucoup de recherches sur les biomarqueurs. Aujourd’hui, à part la mutation de BRAF, il n’y a pas énormément de marqueurs qui nous aident beaucoup, mais je pense qu’il y a tellement de données qui vont bientôt être disponibles... On travaille maintenant très bien avec nos bio-informaticiens et je ne peux pas croire qu’on ne va pas avoir des aiguillages plus précis pour améliorer ce rapport bénéfice-risque. Dans le mélanome, nous avons été très gâtés et cela fait quelques années qu’on a encore envie d’essais positifs — il faut que cela vienne. Peut-être avec d’autres molécules… Je pense qu’il ne faut pas se reposer sur nos lauriers, on commence à avoir envie d’avoir autre chose.

Concernant le prix Woman for Oncology, je pense que ce n’est pas mal, aussi. J’ai envie de dire à mes collègues femmes qu’on peut— selon les pays c’est plus ou moins facile, mais je trouve qu’en France on a de la chance — beaucoup travailler, être très passionnée par son travail et aussi, si on a envie, avoir des enfants. Ce n’est pas toujours facile partout, mais je pense que… c’est bien de pouvoir être une femme et aussi travailler beaucoup, et avec beaucoup de plaisir dans un domaine passionnant.

Manuel Rodrigues — Merci pour ce message d’encouragement et pour toutes ces informations, pour ce débriefing très rapide et précis. Et peut-être à bientôt, justement, pour une autre discussion.

Discussion enregistrée le 25 septembre 2020

Direction éditoriale : Véronique Duqueroy

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