Prévention CV secondaire : bénéfice majeur de la colchicine chez les coronariens stables

Vincent Richeux, avec Patrice Wendling

Auteurs et déclarations

10 septembre 2020

Virtuel -- Une nouvelle étude randomisée vient confirmer l’efficacité de la colchicine en prévention secondaire du risque cardiovasculaire, cette fois chez les coronariens stables. Présentés lors du congrès virtuel de la Société européenne de cardiologie (ESC) 2020[1] et publiés simultanément dans le NEJM[2], les résultats de l’essai LoDoCo2 montrent que les événements cardiovasculaires majeurs sont réduits de près d’un tiers avec ce puissant anti-inflammatoire lorsqu’il est administré à faible dose, en plus d’un traitement préventif standard.

« La colchicine agit sur la composante inflammatoire de l’athérosclérose qui n’est pas encore ciblée en prévention cardiovasculaire. Et, son efficacité apparait évidente. Cette molécule bien connue dispose d’un profil de sécurité satisfaisant et elle est peu coûteuse, ce qui la rend d’autant plus intéressante », a commenté, auprès de Medscape édition française, le Pr Bernard Iung (hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP, Paris).

Cibler le processus inflammatoire

« Il est fort probable que la colchicine soit incluse dans les prochaines recommandations sur la prévention de l’athérosclérose. Etant donné qu’elle agit sur une nouvelle composante, elle viendra compléter l’arsenal thérapeutique déjà à disposition. Il faudra toutefois tenir compte du risque d’interaction thérapeutique, notamment avec les hypolipémiants », a ajouté le cardiologue.

 
Il est fort probable que la colchicine soit incluse dans les prochaines recommandations sur la prévention de l’athérosclérose. Pr Bernard Iung
 

Si l’intérêt de la molécule se limite pour le moment à la prévention secondaire du risque cardiovasculaire, des essais sont actuellement menés pour évaluer son efficacité en prévention primaire chez les patients à haut risque. L’essai COLCOT-T2D prévoit ainsi de tester le médicament sur près de 10 000 patients diabétiques de type 2, sans antécédent de maladie coronarienne.

Avec ces résultats, la colchicine vient clairement faire de l’ombre au canakinumab (Ilaris®, Novartis), un anticorps monoclonal qui s’est également montré efficace en prévention secondaire, dans l’essai CANTOS, en ciblant l’interleukine-1β (IL-1β), impliquée dans le processus inflammatoire. Toutefois, le coût élevé de ce type de médicament et les effets secondaires associés ne laissaient pas envisager une utilisation en routine.

L’essai CANTOS est néanmoins venu renforcer l’hypothèse du rôle majeur de l’inflammation dans la progression de l’athérosclérose et de ses complications. C’est à la suite de l’accumulation de données suggérant ce rôle qu’un premier essai d’envergure a évalué l’intérêt en prévention secondaire de la colchicine, un puissant anti-inflammatoire utilisé depuis des années, notamment pour soulager les crises de goutte.

Déjà évaluée en post-infarctus

Dans l’essai COLCOT, un traitement par colchicine à faible dose (0,5 mg/jour) a ainsi été évalué chez des patients en post-infarctus, en plus d’un traitement standard combinant des antiplaquettaires et une statine. Au total, 4 745 patients ont été randomisés pour recevoir le médicament ou un placebo dans les 30 jours après l’infarctus du myocarde.

Après un suivi de 23 mois, les résultats ont montré un net bénéfice dans le groupe sous colchicine, avec une  baisse de 23 % du risque associé au critère d’efficacité primaire, combinant décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque réanimé, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation urgente pour angine nécessitant revascularisation. Ces résultats ont été présentés en 2019.

Dans ce nouvel essai portant cette fois sur des patients coronariens stables, le bénéfice apparait encore plus marqué. L’étude randomisée LoDoCo2, réalisée en double aveugle, a inclus 6 528 patients chez qui a été diagnostiquée une coronaropathie et cliniquement stables depuis plus de six mois. Ils ont tous reçu dans un premier temps de la colchicine (0,5mg/jour) pour évaluer la tolérance.

Après 30 jours, près de 10% des patients ont été confrontés à des effets secondaires, essentiellement des troubles digestifs. Seuls ceux ayant bien toléré le traitement, soit 5 522 patients, ont ensuite été randomisés pour recevoir soit un traitement par colchicine (0,5mg/jour), soit un placebo en plus du traitement préventif standard.

Ces patients, majoritairement des hommes (85%) étaient âgés en moyenne de 66 ans. La moitié présentaient une hypertension artérielle, 18% souffraient de diabète et 84% avaient des antécédents de syndrome coronarien aigu, qui a conduit dans la moitié des cas à une revascularisation.

Le critère principal d’évaluation était également un critère composite combinant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou hospitalisation pour une revascularisation coronaire.

Pas de différences de sous-groupe

Après un suivi d’une durée médiane de 29 mois, l’analyse révèle 187 évènements du critère principal sous colchicine, contre 264 sous placebo (incidence respective de 6,8% et 9,6%), soit une baisse significative du risque de 31% en faveur de l’anti-inflammatoire (HR= 0,69, IC à 95%, [(0,57-0,83)].

« L’effet est impressionnant, car on aurait pu s’attendre à une baisse du risque d’événements majeurs moins importante avec ces patients coronariens stables, comparativement à ce qui a été observé dans COLCOT, avec des patients en post-infarctus. Les résultats restent concordants entre les deux études », a commenté le Pr Iung.

Le bénéfice s’observe tôt et s’accroit au fil du temps. En considérant les différents événements (critères secondaires), il apparait que les différences entre les deux groupes concernent essentiellement l’infarctus du myocarde et les revascularisations sur coronaire après ischémie, avec 155 évènements sous colchicine contre 224 sous placebo (HR=0,67; IC à 95%, [0,55–0,83]).

Des analyses complémentaires montrent que les bénéfices de colchicine s’observent dans les 13 sous-groupes constitués, en comparant notamment les patients avec ou sans hypertension, diabètes ou antécédent de syndrome coronarien aigu.

Risque accru de mauvaise observance ?

« En ce sens, on estime que l’effet de la colchicine est universel » chez ces patients, a commenté le Dr Mark Nidorf (MBBS, GenesisCare Western Australia, Perth, Australie), principal auteur de l’étude, lors de sa présentation.

 
On estime que l’effet de la colchicine est universel. Dr Mark Nidorf
 

Il n’est pas apparu de différences significatives sur les effets secondaires entre les deux groupes. Bien que le signe d’un risque accru d’infection n’ait pas été observé dans CANTOS ou dans COLCOT, sous l’effet anti-inflammatoire, le cardiologue invite à la prudence, notamment avec les infections respiratoires, fréquentes chez ces patients. Le risque d’interaction entre la colchicine et la clarithromycine est notamment à considérer.

« Nous avons désormais les moyens de traiter la voie inflammatoire » impliquée dans l’athérosclérose, a souligné le Dr Nidorf. Cependant, « si nous voulons généraliser l’utilisation de ce médicament, les cliniciens devront apprendre à s’en servir et savoir quel médicament éviter ».

 
Si nous voulons généraliser l’utilisation de ce médicament, les cliniciens devront ap-prendre à s’en servir et savoir quel médicament éviter. Dr Mark Nidorf
 

Pour le Pr Iung, en plus du risque d’interaction, il faudra aussi veiller au problème d’observance, qui pourrait se trouver renforcée avec l’ajout d’un nouveau traitement. « La colchicine ne va pas se substituer à un autre médicament. Or, chez ces patients asymptomatiques, la mauvaise observance augmente proportionnellement avec le nombre de médicaments prescrits. »

 

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